---

Фармакокинетика

---

Лекарственная форма

порошок для приготовления раствора для подкожного введения

Состав / активное вещество

Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима.

После разведения- конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл)., Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию активного вещества в приготовленном растворе 250 мкг/0,5 мл.

Каждый флакон содержит 500 мкг ромиплостима.

После разведения конечный объем 1 мл раствора содержит 500 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентраию активного вещества в приготовленном растворе 500 мкг/мл.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима. Вспомогательные вещества: маннитол (Е421) - 30 мг, сахароза - 15 мг, L-гистидин - 1,2 мг, полисорбат 20 - 0,03 мг, хлористоводородная кислота (для регулирования рН) - до рН 5,0.

Каждый флакон содержит 500 мкг ромиплостима.  Вспомогательные вещества: маннитол (Е421) - 50 мг, сахароза - 25 мг, L-гистидин - 1,9 мг, полисорбат 20 - 0,05 мг, хлористоводородная кислота (для регулирования рН) - до рН 5,0.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат белого цвета.
Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, практически свободная от включений.

Фармакодинамика

Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (Е. Coli).

Фармакодинамика

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 x 10%. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10%) - в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и- эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо- контролируемых исследований

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП. Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция.

Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 х 10%). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг - у пациентов с сохраненной селезенкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировали стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне > 50 х 10% у 50 - 70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0 - 7% пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция.

Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 х 10%).

В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг - у пациентов с сохраненной селезенкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне > 50 х 10% у 50 - 70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0 - 7% пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо.

Применение ромиплостима для лечения ИТП у пациентов с сохраненной селезенкой в сравнении со стандартной терапией

В рандомизированном исследовании сравнения применения ромиплостима и стандартной терапии у пациентов с сохраненной селезенкой,

продолжительностью 52 недели, эффективность ромиплостима была значительно выше по сравнению со стандартной терапией, т.е. в группе ромиплостима у пациентов отмечалось меньшее количество показаний к спленэктомии и неэффективности лечения. Общий процент показаний к спленэктомии был значительно ниже в группе ромиплостима, по сравнению с группой, получающей стандартную терапию: 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии.

Общий процент пациентов с неэффективностью лечения был значительно ниже в группе ромиплостима, чем в группе стандартной терапии: 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартной терапией.

В данном исследовании у 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостима, общая средняя экспозиция к ромиплостиму для 154 пациентов составила 52 недели, в диапазоне от 2 до 53 недель. Наиболее часто использовали еженедельную дозу в диапазоне 3-5 мкг/кг (25% - 75% соответственно, среднее значение 3 мкг/кг).

Открытое долгосрочное исследование эффективности

Пациентам, которые завершили предварительные исследования с ромиплостимом (включая исследования фазы 3), допускались к участию в долгосрочном открытом расширенном исследовании. У 292 взрослых пациентов, которые впоследствии были включены в расширенное исследование, количество тромбоцитов повышалось и, в дальнейшем, поддерживалось на стабильном уровне вне зависимости от того, получали пациенты ромиплостим или плацебо в предварительных плацебо- контролируемых исследованиях. У большинства пациентов после приема одной из трех доз ромиплостима, достигалось среднее значение количества тромбоцитов 50 х 10⁹/л и этот уровень поддерживался на протяжении всего исследования при среднейпродолжительности применения ромиплостима 78 недель и максимальной продолжительности 277 недель.

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (> 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 х 10⁹/л. Все случаи кровотечений > 2 степени происходили при уровне тромбоцитов <50x10%. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9.8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0.14; 0,85)).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Всасывание

После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределение

Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Выведение

Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней). Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).

Особые группы пациентов

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

Показания к применению

Хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у взрослых пациентов, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу препарата, к любому из вспомогательных веществ или к белкам E. Coli.

Беременность и период лактации

Клинические данные о применении ромиплостима во время беременности отсутствуют. Эксперименты  на  животных  показали,  что  ромиплостим  проникает  через  плаценту  и повышает  количество  тромбоцитов  у  плода.  В  экспериментах  на  животных  также наблюдались    постимплантационная    гибель    плода      и    незначительное    увеличение перинатальной смертности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Ромиплостим не следует  применять  во  время  беременности,  за исключением жесткой необходимости.

Нет  данных  о  проникновении  ромиплостима  в  грудное  молоко.  Тем  не  менее,  это возможно, и нельзя исключить риск для грудного ребенка.

Принятие решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии ромиплостимом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения ромиплостимом для матери.

Способ применения и дозы

Лечение  следует  проводить  под  наблюдением  врача,  который  имеет  опыт  в  лечении гематологических больных.

Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Начальная доза

Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.

Расчет дозы

Начальная или последующая еженедельная доза:	Масса тела* в кг х доза в мкг/кг = индивидуальная доза пациента в мкг
Объем введения:	Доза в мкг х   1 мл : 500 мкг = количество для введения в мл
Пример:	Пациенту с массой тела 75 кг назначено 1 мкг/кг ромиплостима. Индивидуальная доза пациента = 75 кг х 1 мкг/кг = 75 мкг. Соответственно,   количество   раствора   препарата   Энплейт   для инъекции = 75 мкг х (1 мл : 500 мкг) = 0,15 мл.
* При расчете дозы ромиплостима в начале лечения всегда следует использовать расчет относительно массы тела. При последующей коррекции дозы следует основываться исключительно на изменениях количества тромбоцитов, и увеличивать дозировку на 1 мкг/кг (см. таблицу ниже).

 

Подбор дозы

Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 x 10⁹/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (≥ 50 x 10⁹/л по крайней мере, в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.

Дозу следует корректировать следующим образом:

Количество тромбоцитов (x 109/л)	Коррекция дозы
< 50	Увеличить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
> 200 2 недели подряд	Уменьшить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
> 400	Не назначать пациенту препарат, продолжать еженедельно оценивать количество тромбоцитов. После того, как количество тромбоцитов снизится до < 200 x 109/л, продолжить лечение еженедельной дозой сниженной на 1 мкг/кг.

При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа.

Прекращение лечения

Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.

Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения и оценивать необходимость спленэктомии для пациентов с сохраненной селезенкой. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения

После разведения порошка раствор для инъекций Энплейт следует вводить подкожно. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует использовать шприц с делениями по 0,01 мл.

Меры предосторожности при приготовлении раствора

Следует соблюдать осторожность при расчете дозы и разведении препарата Энплейт с правильным объемом стерильной воды для инъекций. Следует удостовериться, что для подкожного введения в шприц отбирается необходимое количество препарата Энплейт (см. разделы «Особые указания» и «Передозировка»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет. Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.

Дети и подростки (< 18 лет)

Препарат Энплейт не рекомендован к применению у детей младше 18 лет вследствие недостаточного количества данных по безопасности и эффективности. В данной группе отсутствие данных не позволяет сформулировать рекомендации по дозированию. В исследовании 1/2 фазы по подбору дозы у 22 педиатрических пациентов (17 получали ромиплостим, 5 плацебо), профиль безопасности и эффективности препарата Энплейт был сходным с профилем в исследованиях взрослых пациентов.

Печеночная недостаточность

Ромиплостим не должен применяться у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (не менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью), если предполагаемая польза не превышает известный риск тромбоза портальной вены у пацентов с тромбоцитопенией, связанной с применением агонистов тромбопоэтина (ТПО) (см. раздел «Особые указания»).

Если применение ромиплостима в данном случае неизбежно, содержание тромбоцитов должно находиться под тщательным наблюдением для минимизации риска тромбоэмболических осложнений.

Почечная недостаточность

В данной группе пациентов не приводилось контролируемых клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.

Приготовление раствора

Энплейт является стерильным препаратом, не содержит консервантов или стабилизаторов и предназначен для применения сразу после приготовления раствора. Энплейт следует разводить в соответствии с надлежащими правилами асептики.

Энплейт 250 мкг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения, следует разводить в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0,5 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии  получения раствора с концентрацией 250 мкг/0,5 мл (см. содержимое флакона в таблице ниже).

Энплейт 500 мкг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения, следует разводить в 1,2 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 1 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии  получения раствора с концентрацией 500 мкг/1 мл (см. содержимое флакона в таблице ниже).

Содержимое флакона:

Флакон препарата Энплейт для однократного применения	Общее содержание ромиплостима во флаконе		Объем стерильной воды для инъекций		Доставляемое количество и объем	Финальная концентрация
250 мкг	375 мкг	+	0,72 мл	=	250 мкг в 0,5 мл	500 мкг/мл
500 мкг	625 мкг	+	1,2 мл	=	500 мкг в 1 мл	500 мкг/мл

Не использовать натрия хлорид или бактериостатическую воду для разведения препарата. Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого.      

Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое. Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут. Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Перед применением следует  визуально  убедиться  в  отсутствии  посторонних  частиц  и  нарушении  цвета раствора. Не использовать окрашенный раствор или раствор, содержащий посторонние частицы.

Неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями.

Ввиду отсутствия исследований фармацевтической совместимости данный препарат не следует разводить другими растворителями, за исключением указанных выше.

Побочное действие

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91,5% (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 недель.

Частота возникновения определена  следующим  образом:  очень  часто  (≥ 1/10),  часто (≥1/100, < 1/10) и редко (≥ 1/1000, < 1/100). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

Класс системы органов MedDRA	Очень часто	Часто	Редко
Инфекции и инвазии	Инфекции              верхних дыхательных путей	Гастроэнтерит	Грипп Местная инфекция Назофарингит
Доброкачественные новообразования, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая. кисты и полипы)			Множественная миелома Миелофиброз
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Нарушения со стороны костного мозга* Тромбоцитопения* Анемия	Апластическая анемия Недостаточность костного мозга Лейкоцитоз Спленомегалия Тромбоцитемия Увеличение количества тромбоцитов Аномальное количество тромбоцитов
Нарушения со стороны имунной системы	Гиперчувствительность**	Ангионевротический отек
Нарушения со стороны обмена веществ и питания			Непереносимость алкоголя Анорексия Снижение аппетита Дегидратация Подагра
Нарушения со стороны психики		Бессонница	Депрессия Необычные сновидения
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение Мигрень Парестезия	Клонические судороги Дисгевзия Гипестезия Гипогевзия Периферическая нейропатия Тромбоз поперечного синуса
Нарушения со стороны органа зрения			Субконъюнктивальное кровоизлияние Нарушение аккомодации Слепота Расстройства зрения Зуд глаз Повышение слезоотделения Отек диска зрительного нерва Нарушения зрительного восприятия
Нарушения со стороны вестибулярного аппарата			Головокружение
Нарушения со стороны сердечной системы		Ощущение сильного сердцебиения	Инфаркт миокарда Увеличение частоты сердечных сокращений
Сосудистые расстройства		Прилив крови	Тромбоз глубоких вен Артериальная гипотензия Эмболия периферических сосудов Ишемия периферических сосудов Флебит Поверхностный тромбофлебит Тромбоз Эритромелалгия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Эмболия легочной артерии*	Кашель Ринорея Ощущение сухости в горле Одышка Заложенность носа Боль при дыхании
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Тошнота Диарея Боль в животе Запор Диспепсия	Рвота Кровотечение из прямой кишки Неприятный запах изо рта Дисфагия Рефлюкс-эзофагит Гематохезия (появление неизменной крови в каловых массах) Кровотечение из ротовой полости Дискомфорт в области живота Стоматит Изменение цвета зубов
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Тромбоз воротной вены Повышение уровня трансаминаз печени
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки		Кожный зуд Экхимозы Кожная сыпь	Алопеция Реакции фоточувствительности Акне Контактный дерматит Сухость кожи Экзема Эритема Эксфолиативная сыпь Нарушение роста волос Пруриго Геморрагическая сыпь Папулезная сыпь Зудящая сыпь Узелковое утолщение на коже Изменение запаха кожи Крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Артралгия Миалгия Мышечный спазм Боль в конечностях Боль в спине Боль в костях	Мышечное напряжение Мышечная слабость Боль в плече Мышечные подергивания
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			Наличие белка в моче
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы			Кровотечение из влагалища
Общие расстройства и расстройства в месте           введения препарата	Утомляемость Периферический отек Гриппоподобное состояние Боль Астения Лихорадка Озноб Реакции в месте инъекции		Геморрагии в месте инъекции Боль в грудной клетке Раздражительность Недомогание Отек лица Чувство жара Ощущение беспокойства
Исследования			Повышение артериального давления Повышение активности лактатдегидрогеназы крови Повышение температуры тела Снижение массы тела Повышение массы тела
Травмы, отравления и процедурные осложнения		Ушиб

* см. раздел «Особые указания»

** Реакции гиперчувствительности включают сыпь, крапивницу и ангионевротический отек

Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами- исследователями с проводимым лечением.

Тромбоцитоз

На  основании  анализа  данных  по  всем  взрослым  пациентам  с  ИТП,  получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n = 271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n = 271.

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге

В  клинических  исследованиях  лечение  ромиплостимом  было   прекращено   у  4   из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга.

В открытом исследовании, оценивавшем образование ретикулина и коллагена в костном мозге, всего у 1,5% (2 из 132) пациентов с подлежащими оценке результатами окрашивания трихромом костного мозга был обнаружен коллаген. У одного пациента обнаруженный коллаген отсутствовал на  повторном  тестировании,  проведенном  через 12 недель после прекращения лечения ромиплостимом. У 6,9% (9/131) пациентов отмечалось увеличение образования ретикулина не менее 2 степени тяжести или большее изменение или увеличение до 4 степени тяжести.

Иммуногенность

В клинических исследованиях ИТП, у взрослых пациентов определялись антитела к ромиплостиму.

В 5,8% и 3,9% случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО, соответственно, и только 2 пациента (0,4%) имели положительный результат на развитие нейтрализующих антител к ромиплостиму, но перекрестной реактивности этих антител с эндогенным ТПО отмечено не было. Через 4 месяца после окончания введения препарата, результаты тестирования обоих пациентов показали отрицательный результат на нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и TПO составлял 8,0% и 5,4%, соответственно.

Как и все терапевтические протеины, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител, следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.

Передозировка

У крыс, получавших однократную дозу 1000 мкг/кг, или у обезьян, после повторного назначения ромиплостима в дозе 500 мкг/кг (превышение максимальной клинической дозы - 10 мкг/кг - в 100 или 50 раз соответственно) не было отмечено нежелательных реакций.

В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и привести к тромбоэмболическим осложнениям. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить прием препарата Энплейт и далее тщательно наблюдать за уровнем тромбоцитов. Возобновление приема препарата возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Лекарственное взаимодействие

Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона.

Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого.

Особые указания

Следующие особые указания и меры предосторожности основаны на явлениях, которые наблюдались, либо могут произойти в результате фармакологического действия стимуляторов рецепторов к тромбопоэтину (ТПО).

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения

После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.

Повышение ретикулина в костном мозге

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови.

В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин. По  возможности,  следует  провести  сравнение  результатов  биопсии  с  предыдущими результатами.   Если   эффективность   сохраняется   и   наблюдается   патология   в   мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение польза-риск для ромиплостима, и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

Количество тромбоцитов, превышающее норму, является фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях наблюдаемая частота тромботических/тромбоэмболических осложнений была 3,6% для плацебо и 6,0% для ромиплостима. Необходимо соблюдать осторожность, применяя ромиплостим у пациентов с известным риском тромбоэмболии, включая, но, не ограничиваясь, наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные (например, дефицит ATIII, антифосфолипидный синдром) факторы риска, преклонный возраст, продолжительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургическое вмешательство/травма, ожирение и курение.

Ранее сообщалось о случаях тромботических/тромбоэмболических осложнений (ТТО), включая тромбоз портальной вены, у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, получавших ромиплостим. У данной группы ромиплостим должен применяться с осторожностью. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)

Стимуляторы рецепторов ТПО являются факторами роста, которые приводят к росту клеток-предшественников гемопоэза, дифференцировке и выработке тромбоцитов. Рецептор ТПО преимущественно располагается на поверхности клеток миелоидного ряда; экспрессия рецепторов ТПО на клетках солидных опухолей не подтверждена. Существует теоретический риск, что стимуляторы рецепторов ТПО могут стимулировать прогрессирование имеющегося МДС.

В клинических исследованиях при лечении пациентов с МДС ромиплостимом, наблюдались случаи прогрессирования заболевания до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) - ожидаемого исхода МДС. Кроме того, наблюдались случаи транзиторного повышения бластных клеток, без прогрессирования до ОМЛ.

Соотношение польза-риск для ромиплостима не установлено для пациентов с МДС или другими заболеваниями (кроме ИТП).

Отсутствие ответа на терапию ромиплостимом

При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге.

Ошибки при применении препарата

У пациентов, получающих Энплейт, сообщалось о медицинских ошибках, включающих передозировку и введение недостаточной дозы. Передозировка может привести к увеличению количества тромбоцитов, и, как следствию, развитию тромботических/тромбоэмболических осложнений. При чрезмерном увеличении количества тромбоцитов, необходимо прекратить лечение Энплейтом и контролировать количество тромбоцитов. Возобновлять лечение Энплейтом необходимо в соответствии с рекомендациями по дозированию и способу применения. Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. У пациентов, получающих Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Передозировка»).

Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови

Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), также как и у пациентов с ИТП. У пациентов могут возникнуть сопутствующая анемия и лейкоцитоз (с окном в 4 недели) независимо от наличия/отсутствия спленэктомии, но более часто наблюдались у пациентов с удаленной селезенкой. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

В отношении влияния на возможность управлять транспортными средствами и механизмами исследований не проводилось.

Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения, что может влиять на способность управления транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Порошок  для  приготовления  раствора  для  подкожного  введения   250 мкг,   500 мкг (500 мкг/мл).

Флакон 5 мл из стекла гидролитического класса I с 13 мм эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

По 1 флакону, содержащему 250 мкг или 500 мкг ромиплостима, помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре 2 – 8°C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте!

Особые указания по условию хранения

После разведения: химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 25°C и в течение 24 часов при температуре 2 – 8°C, в защищенном от света месте и в оригинальной упаковке.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя. Срок хранения разведенного препарата не должен превышать 24 часа при температуре 25°C, или 24 часа в холодильнике (при температуре 2 – 8°C). Препарат следует хранить в защищенном от света месте.

Срок годности

5 лет. Не использовать по окончании срока годности.

Владелец РУ

Амджен Европа Б.В.  Нидерланды

Производитель

Патеон Италия С.п.А., Италия

Viale G.B. Stucchi, 110 - 20900 Monza (MB), Italy

Представитель

ОРГАНИЗАЦИЯ, ОТВЕТСТВЕННАЯ ЗА ПРИЕМ ПРЕТЕНЗИЙ ОТ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ В РОССИИ

ООО «Амджен»

123317, Москва, Пресненская набережная, д.8, строение 1, 7 этаж

Тел: +7 (495) 745 0478

Факс: +7 (499) 995 1965