| Фармакокинетические параметры | Фармакокинетические параметры | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC∞ (нг x ч/мл) | Cmax (нг/мл) | tmax (ч) | t1/2 (ч) | Cl 90% | |||||||
| тест | референс | тест | референс | тест | референс | тест | референс | Биодоступность (%) | Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;: | Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс: | Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс: |
| Ставудин | |||||||||||
| 1 | 1,44 | 86,4% | |||||||||
капсулы
Каждая капсула содержит 15, 20, 30 или 40 мг ставудина
Каждая капсула содержит вспомогательные вещества: целлюлозу микрокристаллическую, крахмала натрия гликолат, лактозу водную и безводную, магния стеарат.
Капсулы 15 мг: Твердая желатиновая капсула, крышечка темно-красного цвета и корпус ярко-желтого цвета, размер №3, содержащая порошок белого или белого цвета с бежеватым оттенком. Вдоль капсулы нанесена маркировка “BMS 1964” и “15” черным цветом.
Капсулы 20 мг: Твердая желатиновая капсула, крышечка и корпус коричневого цвета, размер №2, содержащая порошок белого или белого цвета с бежеватым оттенком. Вдоль капсулы нанесена маркировка "BMS 1965” и "20” черным цветом.
Капсулы 30 мг: Твердая желатиновая капсула. крышечка темно-оранжевого цвета и корпус светло-оранжевого цвета, размер №2, содержащая порошок белого или белого цвета с бежеватым оттенком. Вдоль капсулы нанесена маркировка “BMS 1966” и "30” черным цветом.
Капсулы 40 мг: Твердая желатиновая капсула, крышечка и корпус темно- оранжевого цвета, размер №1, содержащая порошок белого или белого цвета с бежеватым оттенком. Вдоль капсулы нанесена маркировка "BMS 1967” и ”40" черным цветом.
Фармокодинамика более продолжительна при комбинированной терапии тремя Применение препарата Зерит в составе комбинированной терапии приводит к увеличению числа CD4 положительных клеток, что вызвано снижением активности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и уменьшением концентрации ВИЧ РНК. Вирусная супрессия препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя лекарственными средствами.
Механизм действия
Ставудин - противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозйда тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудинтрифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом тимидинтрифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле З'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК,ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК. Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза гамма также чувствительна к ингибированию ставудинтрифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК-полимераз альфа и бетта требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз (соответственно) превышающие, количество ставудина, приводящего к ингибированию обратной транскриптазы.
Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Однако, превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудинтрифосфат. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.
Резистентность и перекрестная резистентность
Чувствительность к ставудину изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, получавших ставудин. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколькослучаев множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрестной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Так, длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину. При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и Т215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.
Взрослые. Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86,4%. После однократно принятой внтурь дозы максимальная концентрация препарата в плазме крови наблюдается менее, чем через 1 час. Значения С шах возрастают пропорционально увеличению доз препарата. Кумуляции ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдалось.
Фармакокинетика ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений, принимавших препарат после или во время приема пищи с высоким содержанием жира или натощак заметно не изменялась.
Кажущийся объем распределения после однократного приема препарата составляет в среднем 66 литров и не зависит от дозы. Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократной пероральной дозы 40 мг концентрация в спиномозговой жидкости (СМЖ) здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71 нг/мл) на протяжении 4-5 часов. Отношение СМЖ к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31-45%).
Метаболизм ставудина в организме человека остается неизученным.
После приема внутрь период полувыведения препарата составляет 1,44 часа и не зависит от дозы. Почечный клиренс составляет 40% от общего клиренса и почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.
Дети. Абсолютная биодоступность препарата у детей составляет в среднем 76,9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой взрослых и не зависит от дозы. Концентрации препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% по отношению к концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0,125 -2 мг/кг каждые 12 часов не наблюдается. Период полувыведения составляет в среднем 1 час. Около 34,5% препарата выводится через почки в неизмененном виде.
Пожилые больные. Фармакокинетика у больных старше 65 лет не изучалась.
Нарушение функции почек. При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется корректировка дозы (см. Способ применения и дозы).
Нарушение функции печени. Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии корректировки начальной дозы препарата не требуется.
Лечение ВИЧ инфекционных заболеваний (в комбинации с другими нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами ВИЧ-протеазы).
Гиперчувствительность к ставудину и/или любому из вспомогательных веществ препарата, детский возраст до 3 месяцев.
Алкоголизм, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50мл/мин), печеночная недостаточность, периферическая нейропатия, применение в комбинации с диданозином, панкреатит.
Применять Зерит во время беременности следует только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения перевешивает возможный риск. Исследования на животных показали, что ставудин и/или его метаболиты проходят через плаценту. Неизвестно, переходит ли препарат в грудное молоко. Во время лечения препаратом кормить грудью не следует.
Внутрь. Время приема препарата не зависит от времени приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела.
Взрослые и дети старше 2 лет
Масса тела Дозы
>60 кг 40мг.каждые 12 часов
< 60 кг 30мг. каждые 12 часов
Дети старше 3 месяцев.
Масса тела Дозы
< 30 кг 1 мг/кг каждые 12 часов
>30 кг < 60 кг 30 мг каждые 12 часов
>60 кг 40 мг каждые 12 часов
Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи.
Взрослым с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы в зависимости от клиренса креатинина:
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Дозировка в зависмости от массы тела |
|
|
|
≥ 60 кг |
< 60 кг |
|
> 50a |
40 мг каждые 12 часов |
30 мг каждые 12 часовa |
|
26-50 |
20 мг каждые 12 часов |
15 мг каждые 12 часов |
|
< 25b |
20 мг каждые 24 часа |
15 мг каждые 24 часа |
a Обычная доза, коректировки дозы не требуется
b Больным после сеанса гемодиализа рекомендуется принять суточную дозу препарата. В дни, когда диализ не проводится, препарат следует принимать в те же часы, что и в дни проведения гемодиализа.
Детям с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по корректировке дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.
Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением препарата Зерит: Периферическая нейропатия, лактоацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.
Периферическая нейропатия/периферические неврологические симптомы: при применении схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз частота периферических неврологических симптомов составила 19%.
Панкреатит: панкреатит, иногда с летальным исходом, отмечался у более 1% пациентов, получавших Зерит в составе комбинированной терапии.
Лактоацидоз: случаи лактоацидоза, иногда с летальным исходом, отмечались при применении нуклеозидных аналогов. Мышечная слабость отмечалась в редких случаях при применении препарата Зерит в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Гепатит или печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, отмечались при применении препарата Зерит и других нуклеозидных аналогов.
Ниже приводится частота побочных реакций при применении препарата Зерит в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией:
Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Ставудин + ламивудин + эфавиренз:
Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия;
Со стороны органов пищеварения: часто - диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха;
Метаболические нарушения: часто -липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактоацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия;
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, миалгия;
Со стороны нервной системы: часто - депрессия, периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность;
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница. Организм в целом: часто - усталость; нечасто - астения
Ставудин + ламивудин + индинавир:
Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота;
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.
Ставудин + диданозин + индинавир:
Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота;
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь.
Постмаркетинговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина
Со стороны системы крови и органов кроветворения: частота неизвестна -макроцитоз, анемия, нейтропения, тромбоцитопения;
Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия;
частота неизвестна - лактоацидоз, липоатрофия, липодистрофия
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гипергликемия;
Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность;
Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактоацидозе);
Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинировании терапии Зеритом с другими препаратами:
- Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (верхняя граница нормы) (7%); ACT >5 х ВГН (5%); АЛТ >5 х ВГН (6%); липаза >2 х ВГН (6%).
- Комбинированная терапия ставудин +диданозин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (16%), ACT >5 х ВГН (7%), АЛТ >5 х ВГН (8%), липаза >2 х ВГН (5%).
Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные у пациентов, получающих антиретровисную терапию впервые:
- Комбинированная терапия ставудин +ламивудин + эфавиренз: ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липаза >2 х ВГН (3%).
Дети: В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.
Периферическая нейропатия и нарушение функции печени. Лечение: симптоматическое.
Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120±18мл/мин). Перитониальный диализ не эффективен.
Зерит не рекоменудется применять одновременно с препаратом зидовудин. Превращение ставудина в активный метаболит снижается в присутствии зидовудина.
Одновременно принимаемые диданозин, ламивудин или нелфинавир не влияют на эффективность препарата Зерит. Риск развития побочных эффектов препарата Зерит возрастает при одновременном применении с диданозином.
Ставудин почти не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.
Не рекомендуется сопутствующий прием препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, литий, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).
Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии и периферической нейропатией в анамнезе.
Периферическая нейропатия является серьезным, дозозависимым побочным эффектом применения препарата, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин. Случаи периферической нейропатии, иногда серьезной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической нейропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы нейропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.
Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% - без панкреатита в анамнезе.
При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить.
Лактоацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечались при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов.
Лактоацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Препарат Зерит® следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени. Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание, одышка), мышечная слабость (чаще связана с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактоацидоза, в редких случаях отмечалась при лечении ставудином).
При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактоацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.
Нарушение функции печени
Гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. Гепатотоксичность и печеночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом. Большинство летальных случаев отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении препарата Зерит® пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене или временной приостановке лечения.
При сопутствующей терапии гепатита В или С с применением других лекарственных средств следует внимательно изучить инструкции по их применению.
Нарушения функции почек
Клиренс ставудина снижается при снижении клиренса креатинина; поэтому дозу ставудина для пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) следует корригировать. Перераспределение жировой клетчатки У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне (“буйволиный горб”), уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, “кушингоидное лицо”. В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира).
Данные явления носят кумулятивный характер, усиливаясь по мере длительностиприменения ставудина.
Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако, клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин-содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.
Неврологические нарушения
В редких случаях при использовании комбинированной антиретровирусной терапии с применением ставудина развивается мышечная слабость. В большинстве подобных случаев отмечались симптоматическая гиперлактатемия или лактоацидоз.
Симптомы мышечной слабости могут маскироваться сходными клиническими признаками синдрома Гийена - Барре (включая дыхательную недостаточность). При появлении мышечной слабости лечение следует прекратить.
Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.
Остеонекроз
Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.
Митохондриальная дисфункция
В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналоговвнутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения,гиперлактатемия и гиперлипаземия. Отмечались таюке более поздние проявления данного нарушения: гипертонусмускулатуры, судороги, аномалии поведения.
Пациенты старше 65 лет
Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения препаратом Зерит®, так как они представляют группу повышенного риска развития периферической нейропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении препарата Зерит .
Синдром восстановления иммунитета отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе препаратом Зерит®. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на присутствующие в организме малоактивные или остаточные резистентные патогенные микроорганизмы, что может значительно ухудшить общее состояние пациента или усилить симптомы заболевания. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованную или очаговую микобактериальную инфекцию, а также пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.
Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.
Сахарный диабет
1 мл приготовленного раствора для приема внутрь содержит 50 мг сахарозы. В средней суточной дозе (80 мл раствора = 4 г сахарозы) содержится 0,33 хлебных единицы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Влияние препарата на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Капсулы по 15, 20, 30 или 40 мг.
По 14 капсул в блистер. В картонной коробке 4 блистера с инструкцией по применению.
По рецепту
В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 град.
2 года. Не использовать после срока годности указанного на упаковке.
Бристол-Майерс Сквибб Компани,
США
ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ НАПРАВЛЯТЬ ПО АДРЕСУ:
ООО Бристол-Майерс Сквибб,
Россия 105064, Москва, ул. Земляной вал, д. 9
