Ковада®
ДЖЕНЕРИК
GMP
Производство: Россия
Контроль качества: Россия
Субстанция: Италия | Россия
Ковада®

Фармакокинетика

Страна, в которой проводились КИ: Россия
Фармакокинетические параметры Фармакокинетические параметры
AUC (нг x ч/мл)Cmax (нг/мл)tmax (ч)t1/2 (ч) Cl 90%
тестреференстестреференстестреференстестреференс Биодоступность (%) Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;:Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс:Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс:
Бендамустин

Инструкция

по медицинскому применению препарата

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав / активное вещество

1 флакон 25 мг содержит действующее вещество: бендамустина гидрохлорида моногидрат 26,1 мг в пересчете на бендамустина гидрохлорид 25 мг

1 флакон 100 мг содержит действующее вещество: бендамустина гидрохлорида моногидрат 104,6 мг в пересчете на бендамустина гидрохлорид 100 мг 

Вспомогательные вещества

1 флакон 25 мг содержит вспомогательные вещества: маннитол 30,0 мг

1 флакон 100 мг содержит вспомогательные вещества: маннитол 120,0 мг

Описание лекарственной формы

Лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Ковада® является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo - на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустнном и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика

Распределение

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (Т1/2β) составляет 28,3 мин. Объем распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма- гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, CYP 2С9/10. CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4.

Выведение

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин < 1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении максимальной концентрации (Сmах), времени достижения максимальной концентрации (tmax), площади под кривой «концентрация-время» (AUC), периода полувыведения (Т1/2β), объема распределения и выведения.

Пациенты с нарушениями функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Сmax, tmax, AUC, Т1/2β, объема распределения и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания к применению

  • Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).
  • Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.
  • Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида и бортезомиба.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;
  • Беременность и грудное вскармливание;
  • Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести;
  • Желтуха;
  • Количество нейгрофилов менее 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов менее 75 х 109/л;
  • Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;
  • Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;
  • Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

При печеночной недостаточности легкой степени тяжести, при нарушениях функции почек; при одновременном применении препарата с ингибиторами или индукторами CYP1A2.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водноэлектролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.

Беременность и период лактации

Беременность

Данные о применении бендамустина у беременных женщин недостаточны. В доклинических исследованиях бендамустина гидрохлорид проявлял эмбрио-/фетолетальные, тератогенные и генотоксические свойства. Не следует применять бендамустин во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза определенно превышает возможный вред. Беременная пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода. В случае абсолютной необходимости проведения лечения бендамустином во время беременности или в случае наступления беременности во время лечения бендамустином, пациентка должна быть проинформирована о риске для будущего ребенка и должна находиться под тщательным наблюдением. Следует предусмотреть возможность проведения генетического консультирования.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом/контрацепция

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять эффективные методы контрацепции перед началом и во время лечения бендамустином.

Мужчинам, получающим лечение бендамустином, также стоит применять эффективные методы контрацепции в течение и до 6 месяцев после завершения лечения бендамустином. Следует рассмотреть возможность криоконсервирования спермы перед началом лечения бендамустином в связи с риском наступления необратимого бесплодия вследствие лечения бендамустином.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли бендамустин в грудное молоко, вследствие чего применение бендамустина противопоказано во время грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено на время терапии бендамустином.

Способ применения и дозы

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат Ковада® предназначен для внутривенного (в/в) введения.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Монотерапия: Ковада® 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28-дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности ≥ 2 степени выраженности введение препарата Ковада® должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥1,0 х 109/л и количества тромбоцитов ≥75 х 109/л и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1 степени и менее.

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках негематологической токсичности 3-4 степени дозу препарата Ковада® при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.

Неходжкинская лимфома

Монотерапия: Ковада® 120 мг/м2 в виде 60-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов)

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии гематологической токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии негематологической токсичности 3-4 степени дозу препарата Ковада® при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Комбинированная терапия: Ковала® 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1 по 5 дни, винкристин внутривенно в 1 день, преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1 по 5 дни каждого 21 дневного цикла.

Множественная миелома

Ковада® 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждого 28-дневного цикла.

Применение у особых групп пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови < 1,2 мг/дл). При нарушении функции печени легкой степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. При нарушении функции печени средней (активность аланинаминотрансферазы (AЛT) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2,5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1,5-3 раза) или тяжелой степени тяжести (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 х ВГН) препарат Ковада® применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функиии почек

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза бендамустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий.

Побочное действие

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто: от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко: от ≥1/10 000 до < 1/1000, частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения: очень  часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто - кровотечения; очень редко - гемолиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, боль в животе, диспепсия; часто - диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно- кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, тахикардия, снижение артериального давления: нечасто - выпот в полости перикарда; редко - острая сосудистая недостаточность; очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко - фиброз легких первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение, бессонница; часто - нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко - повышенная сонливость, афония; очень редко - парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция; часто - кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко - эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине; часто - артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко - анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея; очень редко - бесплодие.

Местные реакции: часто - боль в месте инъекции, эритема; редко - некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто - периферические отеки, гипокалиемия; редко - сепсис; очень редко - синдром лизиса опухоли.

Передозировка

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателен ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Лекарственное взаимодействие

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметилбендамустин (М4) образуются под действием изофермента CYP1A2.

Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики, бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Особые указания

Лечение препаратом Ковада® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности "печеночных" ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.

При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования воздействия бендамустина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая нейропатия, сонливость. Пациенты, в случае, если у них отмечаются подобные явления, должны избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг и 100 мг.        -

По 25 мг или по 100 мг бендамустина гидрохлорида во флаконы темного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Владелец РУ

ЗАО «БИОКАД» 

Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А.

Производитель

ЗАО «БИОКАД»

Россия, 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее.

Представитель

Организация, принимающая претензии потребителей

ЗАО «БИОКАД»

 Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А.

Тел.: +7 (812) 380 49 33,

Факс: +7 (812) 380 49 34,

e-mail: biocad@biocad.ru

Информацию о развитии нежелательных реакций направлять по адресу: safety@biocad.ru