---

Фармакокинетика

---

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг + 6,25 мг, контурная ячейковая упаковка - 1

Состав / активное вещество

бисопролола фумарат 2,5 мг и гидрохлоротиазид 6,25 мг.

Вспомогательные вещества

крахмал прежелатинизированный 17 мг; кремния диоксид коллоидный (Аэросил) 1,5 мг; лактозы моногидрат (сахар молочный) 40 мг; магния стеарат 0,75 мг; целлюлоза микрокристаллическая 32 мг.

Оболочка

Селекоат AQ-02140/А 3 мг [гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 1,65 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 400) 0,27 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 6000) 0,42 мг, титана диоксид 0,63 мг, краситель солнечный закат желтый 0,03 мг].

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желто-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые с крестообразной риской. На поперечном разрезе два слоя: внутренний слой почти белого цвета.

Фармакодинамика

Арител® Плюс – комбинированный препарат, в состав которого входят бисопролол и гидрохлоротиазид.
Фармакодинамика
Бисопролол.
Селективный β1-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокирует в невысоких дозах β1-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического аденозимонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ), снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), угнетает сердечную проводимость, снижает возбудимость и сократимость миокарда). При увеличении дозы блокирует β2-адренорецепторы.
Общее периферическое сосудистое сопротивление в начале применения β-адреноблокаторов, в первые 24 часа увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β2-адренорецепторов), через 1-3 суток возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.
Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, подавлением симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем ингибирования β-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек (что приводит к уменьшению секреции ренина), восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального давления) и влиянием на центральную нервную систему. При артериальной гипертензии эффект развивается через 2-5 дней, стабильное действие – через 1-2 месяца.
Гидрохлоротиазид.
Тиазидный диуретик. Снижает реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых почечных канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Усиливает выведение почками ионов магния; задерживает в организме ионы кальция и тормозит выведение уратов. Диуретический эффект развивается через 1-2 часа, достигает максимума через 4 часа, сохраняется в течение 6-12 часов. Диуретическое действие уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине ее менее 30 мл/мин.

Фармакокинетика

Бисопролол. 
После приема внутрь абсорбция из желудочно-кишечного тракта составляет 80-90%. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 2-4 часа. Связь с белками плазмы крови составляет около 30%. Плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Секреция с грудным молоком – незначительная. Метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 9-12 часов. Выводится почками (50% - в неизмененном виде), менее 2% - через кишечник.
Гидрохлоротиазид. 
При приеме внутрь всасывается быстро, но неполно. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около 4 часов. Биодоступность гидрохлоротиазида – 60-80%. Связь с белками плазмы крови составляет 40%. Проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Не метаболизируется. Выводится почками в основном в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения составляет около 8 часов.

Показания к применению

Артериальная гипертензия мягкой и умеренной степени тяжести.

Противопоказания

-повышенная чувствительность к бисопрололу и другим компонентам препарата;
-повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду и другим сульфонамидам;
-бронхиальная астма;
-хроническая обструктивная болезнь легких;
-декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (ХСН);
-кардиогенный шок;
-синдром слабости синусового узла (в том числе синоатриальная блокада);
-атриовентрикулярная блокада II и III степени без искусственного водителя ритма;
-выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);
-вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала);
-феохромоцитома (без одновременного использования α-адреноблокаторов);
-трудноконтролируемый сахарный диабет;
-выраженные нарушения периферического кровообращения (в том числе синдром Рейно);
-тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт. ст.);
-рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
-метаболический ацидоз;
-гиповолемия;
-острая почечная недостаточность;
-хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
-одновременное применение с флоктафенином, сультопридом;
-одновременный прием антиаритмических лекарственных препаратов;
-одновременный прием препаратов лития;
-одновременный прием ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) (за исключением ингибиторов МАО типа B);
-возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
-непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
-беременность;
-период лактации.

С осторожностью

Проведение десенсибилизирующей терапии, атриовентрикулярная блокада I степени, псориаз, ишемическая болезнь сердца, печеночная недостаточность, почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), тиреотоксикоз, феохромоцитома ( на фоне лечения α-адреноблокаторами), гипертиреоз, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкальциемия), подагра, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца или порок клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями, строгая диета, депрессии (в том числе в анамнезе), миастения, у пациентов пожилого возраста.

Беременность и период лактации

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Арител® Плюс рекомендуется принимать утром, во время приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки.
Для индивидуального подбора дозы Арител® Плюс выпускается в следующих дозировках, содержащих:
2,5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида
5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида
10 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида
Каждое последующее увеличение дозы должно проводиться не менее чем через две недели.
Если увеличение дозы препарата плохо переносится пациентом, возможно снижение дозы. 
Больным с умеренными нарушением функции печени, умеренными нарушениями функции почек, а также пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени и почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола не должна превышать 10 мг.
Длительность курса устанавливается врачом.

Побочное действие

Со стороны центральной и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, астения, беспокойство, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, депрессия, расстройство памяти/внимания, обморок, вертиго, ощущение холода и онемения конечностей, судороги, парестезия, гипестезия, гиперестезия, галлюцинации, «кошмарные» сновидения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, выраженное снижение артериального давления, нарушение атриовентрикулярной проводимости, желудочковая экстрасистолия, ортостатическая гипотензия, обострение течения хронической сердечной недостаточности, периферические отеки.
Со стороны дыхательной системы: у предрасположенных пациентов - ларинго- и бронхоспазм, одышка, ринит, синусит, фарингит, заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: абдоминальные боли, пептическая язва, гастрит, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, диарея, запор, гепатит, желтуха.
Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, спазмы икроножных мышц, артралгия, в том числе боль в грудной клетке, спине, шее, перемежающая хромота.
Со стороны органов чувств: нарушения зрения, нарушения слуха, снижение продукции слезных желез (необходимо учитывать пациентам, пользующимся контактными линзами), сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение потенции/либидо, цистит, почечная колика, полиурия, интерстициальный нефрит.
Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин).
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, пурпура, фотосенсибилизация, анафилаксия.
Со стороны кожных покровов: высыпания, акне, кожный зуд, усиление потоотделения, гиперемия кожи, эксфолиативный дерматит, обострение симптомов псориаза, алопеция.
Лабораторные показатели: повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, обратимое повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови, нарушения водно-электролитного баланса, метаболический алкалоз, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз.
Влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.
Прочие: подагра, синдром «отмены» (артериальная гипертензия), увеличение массы тела.

Передозировка

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, острая сердечная недостаточность, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, судороги, бронхоспазм. 
Лечение: промывание желудка, назначение адсорбирующих средств, симптоматическая терапия. В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, производить восполнение объема циркулирующей крови. При брадикардии внутривенно вводится атропин в дозе 1-2 мг, глюкагон в дозе 12 мг (медленно болюсно), при необходимости – в виде инфузии в дозе 1-10 мг/час. В последующем назначается эпинефрин (адреналин) в дозе 15-85 мкг (введение которого можно повторять, но его общее количество не должно превышать 300 мкг) или допамин в дозе 2,5 – 10 мкг/кг/мин. При острой сердечной недостаточности показаны сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон. Если отсутствуют признаки отека легких, то внутривенно назначаются плазмозамещающие растворы, при их неэффективности – эпинефрин, допамин, добутамин. При желудочковой экстрасистолии применяется лидокаин. При развившейся атриовентрикулярной блокаде следует внутривенно ввести 1-2 мг атропина, эпинефрина или установить временный кардиостимулятор. При судорогах рекомендуется диазепам внутривенно. При бронхоспазме ингаляционно вводятся β₂-адреномиметики.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении препарата Арител® Плюс с фенитоином (при внутривенном введении) и лекарственными средствами для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) может усиливаться выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность чрезмерного снижения АД (за счет содержания в составе препарата бисопролола).
Клиренс лидокаина и ксантинов может снижаться в связи с возможным увеличением их концентраций в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина (за счет содержания в составе препарата бисопролола).
При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах может развиваться гиперкальциемия и повышается риск возникновения метаболического ацидоза (за счет содержания в составе препарата гидрохлоротиазида).
Арител® Плюс противопоказан к применению в комбинации с флоктафенином, сультопридом, ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В). Возможно усиление гипотензивного действия препарата Арител® Плюс при одновременном применении с антидепрессантами, нейролептиками, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) (амлодипином, фелодипином, нифедипином, никардипином, нимодипином, нитрендипином), ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (в том числе каптоприлом, эналаприлом), ирбесартаном, диуретиками, клонидином, симпатолитиками, гидралазином и другими гипотензивными средствами.
Возможно ослабление гипотензивного действия препарата Арител® Плюс при одновременном назначении с глюкокортикостероидами (для системного применения), эстрогенами, нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном) и тетракозактидом.
При одновременном применении с препаратом Арител® Плюс может усиливаться действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумариновых производных. Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин, гуанфацин, БМКК (верапамил, дилтиазем, амлодипин, фелодипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин), антиаритмические средства, а также средства, которые могут инициировать аритмии типа «пируэт» (астемизол, бепридил, эритромицин, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин), повышают риск развития и/или усиление брадикардии, атриовентрикулярной блокады и хронической сердечной недостаточности. При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа «пируэт». При одновременном применении препарата Арител® Плюс с солями лития возможно повышение концентрации последних в крови до токсического уровня.
Эффективность инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь может снижаться. Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.
При одновременном применении препарата Арител® Плюс с аллергенами, используемыми для иммунотерапии, или с экстрактами аллергенов для кожных проб, а также с аллопуринолом или с йодосодержащими рентгеноконтрастными диагностическими средствами для внутривенного введения, повышается риск развития аллергических реакций. 
При одновременном назначении препарата Арител® Плюс с мефлохином возможно развитие брадикардии; с карбамазепином – гипонатриемии; с циклоспорином – возможно повышение содержания креатинина в сыворотке крови.
Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме крови; рифампицин – укорачивает период полувыведения бисопролола.
Бисопролол и гидрохлоротиазид не следует комбинировать с другими препаратами из группы β-адреноблокаторов.

Особые указания

В период терапии препаратом Арител® Плюс необходим контроль ЧСС и АД (в начале лечения – ежедневно, затем – 1 раз в 3-4 месяца), за содержанием глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 месяцев). У пожилых пациентов терапию следует начинать с лекарственной формы препарата, содержащей низкую дозу бисопролола. При этом необходим регулярный контроль за состоянием пациентов, рекомендуется также контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 месяцев). Необходимо обучить больного методике подсчета ЧСС. В период терапии препаратом Арител® Плюс необходимо также контролировать показатели кислотно-основного состояния и уровень электролитов (калия, натрия, кальция).
Следует снижать дозы препарата Арител® Плюс (за счет уменьшения содержания в нем бисопролола), если ЧСС в покое не превышает 50-55 ударов в минуту.
В период терапии препаратом Арител® Плюс необходимо также контролировать показатели кислотно-основного состояния и уровень электролитов (калия, натрия, кальция).
Бисопролол: прекращать лечение следует постепенно, особенно при ишемической болезни сердца (сопутствующей ИБС). Дозу снижают в течение двух недель. При необходимости проводят соответствующую терапию для профилактики приступов стенокардии.
При бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)  лечение начинают с минимальной дозы. Предварительно проводят функциональные дыхательные тесты. При развитии бронхоспазма назначают β-адреномиметики.
При хронической сердечной недостаточности (сопутствующей ХСН) лечение проводят под контролем врача, в минимальных дозах.
Учитывая отрицательное дромотропное действие β-адреноблокаторов, их следует назначать с осторожностью пациентам с AV блокадой I ст.
У пациентов с периферическими нарушениями кровообращения (болезнь Рейно) β-адреноблокаторы могут вызывать обострение течения заболевания, поэтому препарат противопоказан у таких пациентов (см. «Противопоказания»).
При тиреотоксикозе Арител® Плюс (за счет содержания в нем бисопролола) может маскировать клинические признаки заболевания (например, тахикардию).
Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать препарат до тех пор, пока не проведено лечение α-адреноблокаторами. В период лечения необходим контроль артериального давления (АД).
Рекомендуется прекратить терапию препаратом Арител® Плюс при развитии депрессии, вызванной приемом β-адреноблокатора (за счет содержания в нем бисопролола).
У пожилых пациентов лечение начинают с низкой дозы, под контролем состояния пациента.
Пациенты с сопутствующим сахарным диабетом должны знать о возможности возникновения гипогликемии и необходимости регулярного контроля концентрации глюкозы в крови (особенно в случае гипокалиемии). Бисопролол может маскировать признаки гипогликемии (тахикардия, сердцебиение, потливость). 
Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует соблюдать осторожность при применении препарата Арител® Плюс, так как β-адреноблокаторы могут снижать продукцию слезной железы.
Терапия β-адреноблокаторами может обострять течение псориаза.
У пациентов, которые в анамнезе отмечали анафилактические реакции (особенно на флоктафенин или десенсибилизирующие препараты), лечение β-адреноблокаторами может обострить эти реакции и привести к развитию резистентности к эпинефрину в обычных дозах. 
Спортсмены должны быть информированы, что данный препарат может давать ложноположительные результаты при проведении допинг-тестов.
Гидрохлоротиазид: необходим контроль натрия в крови (особенно у пожилых и при циррозе печени). Необходимо контролировать концентрацию калия в крови у пожилых пациентов, при одновременном лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, при циррозе, сопровождающемся отеками, асцитом, при заболевании коронарных артерий или ХСН, с удлиненным интервалом Q-T. Гипокалиемия увеличивает риск развития аритмий, повышает токсичность сердечных гликозидов. Первое определение концентрации калия в крови необходимо провести в течение первой недели лечения.
Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция с мочой, что приводит к временной гиперкальциемии. Временная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным гиперпаратиреозом. Перед исследованием функции паращитовидных желез лечение тиазидами необходимо прекратить.
У пациентов с гиперурикемией повышен риск развития приступов подагры (дозу подбирают индивидуально под контролем уровня мочевой кислоты в сыворотке крови). Перед исследованием функции паращитовидных желез лечение препаратом Арител® Плюс необходимо прекратить, так как на фоне его приема может возникать транзиторная гиперкальциемия.
Тиазидные диуретики эффективны при нормальной или незначительно сниженной (концентрация креатинина менее 25 мг/мл или 220 мкмоль/л) функции почек.
Гиповолемия приводит к снижению клубочковой фильтрации, что ведет к повышению мочевины и креатинина в крови у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с ХПН возможно усиление существующих нарушений.
Следует отменять перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.
Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у больных, принимающих β-адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить Арител® Плюс за 48 часов до оперативного вмешательства, предупредить врача-анестезиолога, что пациент принимает препарат Арител® Плюс. В качестве средства для общей анестезии следует выбрать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами:
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг + 6,25 мг.
По 7, 10 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1, 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 7 таблеток или по 1, 2, 3, 5, 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 1, 3 контурных ячейковых упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Владелец РУ

ЗАО "Канонфарма продакшн"

Производитель

ЗАО "Канонфарма продакшн"