Тромборель
ДЖЕНЕРИК
н/д
Производство: Индия
Контроль качества: Индия
Субстанция: Индия
Тромборель
  • Производитель: Эдж Фарма Прайвет Лимитед
  • Номер РУ: ЛП-002151
  • Стандарт производства готовой формы: н/д
  • Стандарт производства активного вещества: не определен
  • АТХ код: B01AC04 - Clopidogrel
  • Форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
  • Дозировка: 75 мг
  • Упаковка: 10, 14, 20, 28, 30, 56, 84, 100.

Фармакокинетические показатели Только для зарегистрированных пользователей.


Инструкция

по медицинскому применению препарата

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав / активное вещество

клопидогрела гидросульфат 98,00 мг, в пересчете на клопидогрел - 75 мг.

Вспомогательные вещества

маннитол – 35,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 90,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия – 40,00 мг, кальция стеарат – 2,00 мг.

Оболочка

Винкоут коричневый (гипромеллоза – 6,60 мг, триацетин – 1,56 мг, этилцеллюлоза – 1,875 мг, титана диоксид – 4,125 мг, тальк – 0,645 мг, оксид железа красный – 0,195 мг) – 15,00 мг.

Описание лекарственной формы

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, на изломе видны два слоя; ядро – светло-желтого цвета.

Фармакодинамика

Клопидогрел – ингибитор агрегации тромбоцитов, представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно уменьшает связывание АДФ (аденозиндифосфата) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.

Клопидогрел уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

В связи с тем, что изоферменты системы цитохрома Р450, некоторые из которых полиморфны, или способны ингибироваться другими препаратами, участвуют в образовании активного метаболита клопидогрела, не у всех пациентов происходит адекватное подавление тромбоцитов. 

При наличии атеросклеротического поражения сосуда клопидогрел препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).

Результаты небольшого сравнительном исследования фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин показали, что меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдалось у женщин, но не было различий по удлинению времени кровотечения. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических событий), частота клинических исходов, других побочных реакций и нарушений клинико-лабораторных параметров была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Фармакокинетика

Клопидогрел быстро всасывается после многократного приема по 75 мг в сутки.

Биодоступность – высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и уже через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Связь с белками плазмы клопидогрела составляет 98% и его неактивного метаболита - 94%.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - посредством эстераз с последующим гидролизом с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй путь – посредством изоферментов цитохрома Р450.

Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющимся промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов Р450, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксоклопидогрел. 

Выведение

Около 50% клопидогрела выводится почками и приблизительно 46% кишечником в течение 120 ч после приема внутрь. Период полувыведения (Т1/2) клопидогрела после однократного приема в дозе 75 мг составляет примерно 6 ч. Т1/2 основного неактивного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

У пациентов с тяжелым поражением печени после ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2С9, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента СYР2С19 на клинический исход событий.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

Фармакогенетика

Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у монголоидной расы 14%. Существуют тесты для определения генотипа изофермента CYP2C19. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось снижение максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) активного метаболита на 30-50% после приема нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда с давностью от нескольких дней до 35 дней, ишемическим инсультом с давностью от 7 дней до 6 месяцев или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Профилактика атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)) у пациентов с острым коронарным синдромом:

— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

— c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата.
  • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
  • Тяжелая печеночная недостаточность.
  • Активное патологическое кровотечение (пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
  • Беременность и период лактации.

С осторожностью

умеренная печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (ХПН), патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в том числе, травма, операции), одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (включая ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. У пациентов, являющихся слабыми СУР2С19-метаболизаторами (т.к. у них при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; слабые метаболизаторы, получающие клопидогрел в рекомендованных дозах, при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функцией изофермента CYP2C19).

Беременность и период лактации

Ввиду отсутствия данных, не рекомендуется принимать Тромборель во время беременности и лактации.

Способ применения и дозы

Внутрь независимо от приема пищи, взрослым (в т.ч. пожилым) препарат Тромборель следует принимать по 75 мг 1 раз в сутки.

Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у больных после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 месяцев – у больных после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение Тромборелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг (4 таблетки по   75 мг), а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) - 75-325 мг в сутки). Поскольку применение высоких дозировок АСК связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза не должна превышать 100 мг.

У больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST препарат назначается однократно в сутки в дозе 75 мг с использованием однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела (4 таблетки по 75 мг) в комбинации АСК в сочетании тромболитиков или без тромболитиков.

Для пациентов старше 75 лет лечение Тромборелем должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированная терапия должна начинаться как можно раньше после развития симптомов и продолжаться не меньше четырех недель.

У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента СУР2С19 снижение интенсивности метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению эффективности клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослаблением метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлен.

Побочное действие

Кровотечение – наиболее частая реакция, которая встречается на протяжении первого месяца приема препарата. Случаи выраженного кровотечения зарегистрированы у пациентов, принимающих клопидогрел одновременно с АСК или с АСК и гепарином (см. раздел «Меры предосторожности при применении»).

Частота побочных эффектов определена согласно следующим определениям: часто (>1/100 – <1/10), нечасто (>1/1 000 - < 1/100) и редко (>1/10 000 - <1/1 000), очень редко соответствует (<1/10 000).

Со стороны центральной нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезия, внутричерепное кровоизлияние; редко – системное головокружение; очень редко – галлюцинации, спутанность сознания, расстройство вкусовых ощущений.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто – язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальные кровоизлияния; очень редко - панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение функциональных проб печени, желудочно-кишечные кровотечения и ретроперитонеальные кровоизлияния с летальным исходом.

Со стороны сосудистой системы и органов кроветворения: часто – гематома; нечасто – увеличение времени кровотечения и снижение числа тромбоцитов (тромбоцитопения), лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропепия, включая тяжелую; очень редко – васкулит, снижение артериального давления, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Меры предосторожности при применении»), выраженная тромбоцитопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, анемия, тяжелое кровотечение, кровотечение в операционной ране.

Со стороны кожных покровов: часто – ушиб; нечасто – кожная сыпь, кожный зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура); очень редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), крапивница, эритематозная сыпь, экзема и плоский лишай.

Со стороны органов дыхания: часто – носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение).

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия, гемартроз.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто – гематурия; очень редко - гломерулонефрит, повышение креатинина сыворотки.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: часто – кровотечение в местах инъекций; нечасто – глазные кровоизлияния, в том числе в конъюнктиву, в ткани глаза; очень редко – лихорадка.

Передозировка

Передозировка клопидогрелом может привести кровотечениям, к удлинению времени кровотечения и последующим осложнениям в виде кровотечений. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.

Не обнаружено антидотов фармацевтической активности клопидогрела.

Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Лекарственное взаимодействие

Усиливает антиагрегантный эффект АСК, гепарина, тромболитиков, непрямых антикоагулянтов, НПВП (напроксен, ингибиторы ЦОГ-2), повышает риск развития кровотечений, в т.ч. из желудочно-кишечного тракта, поэтому одновременное применение этих средств требует осторожности.

Тромборель следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут иметь риск усиленного кровотечения при травме или хирургическом вмешательстве в случае одновременного приема ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение (см. также раздел  «Меры предосторожности при применении»).

Не обнаружено клинически значимых фармакодинамических взаимодействий в случаях одновременного применения Тромбореля с атенололом, нифедипином или сочетанием атенолола с нифедипином. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении фенобарбитала, циметидина или эстрогенов.

Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом.

Антацидные средства не снижали абсорбцию клопидогрела.

Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, а это может приводить к повышению концентраций в плазме некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.

Поскольку клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (например, омепразола). При необходимости применения ингибиторов протонной помпы, следует выбрать препарат с наименьшей ингибирующей активностью в отношении CYP2C19 (например, пантопразол).

В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогрела с ингибиторами АПФ, диуретиками, β-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, препаратами для гормонозаместительной терапии, с блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов.

Особые указания

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

Тромборель следует применять с осторожностью у пациентов с риском выраженного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве, у пациентов, имеющих повреждения, склонные к кровотечению (особенно желудочно-кишечные и внутриглазные), а также у пациентов, получающих АСК, НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в т.ч. скрытого, особенно на  протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций. Одновременное применение Тромбореля и варфарина не рекомендуется, т.к. оно может усилить кровотечение.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата (в сочетании с АСК или без нее) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства.

После приема препаратов клопидогрела тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) обнаруживалась редко, иногда после кратковременного применения. Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП – потенциально жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, в т.ч. с применением плазмафереза.

Из-за отсутствия данных Тромборель нельзя рекомендовать при острых (менее 7 дней) ишемических инсультах.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому этим больным Тромборель следует назначать с осторожностью. 

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими сложными механическими средствами: клопидогрел не влияет или незначительно влияет не способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 10 и 14 таблеток в Ал/Ал блистер. По 1, 2, 3 и 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. По 1, 2, 4 и 6 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности указанного на упаковке.

Владелец РУ

Эдж Фарма Прайвет Лимитед

Производитель

«Эдж Фарма Прайвет Лимитед» 166 Атланта Билдинг, 209 Нариман Пойнт, Мумбай 400 021, Индия Адрес места производства: С12/13, М.И.Д.С., Бхосари, Пуне 411 026, Индия

Представитель

«Эдж Фарма Прайвет Лимитед» Москва, ул. Обручева, д.4, корп.3, оф.158-160. Тел.: (495) 9364145, факс: (495) 7750407.

ИМП
Публикации
  • 1. Тромборель. Биоэквивалентность.
ПРОВЕРИТЬ ПРЕПАРАТ по торговому наименованию и серии на упаковке