| Фармакокинетические параметры | Фармакокинетические параметры | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC∞ (нг x ч/мл) | Cmax (нг/мл) | tmax (ч) | t1/2 (ч) | Cl 90% | |||||||
| тест | референс | тест | референс | тест | референс | тест | референс | Биодоступность (%) | Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;: | Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс: | Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс: |
| Валацикловир | |||||||||||
| 2200-8300 | 1-2 | 3 | 54% | ||||||||
таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг, упаковки ячейковые контурные - 1
валацикловира гидрохлорида - 556 мг, (эквивалентно 500 мг валацикловира);
лактоза (сахар молочный) 80 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 15 мг, мальтодекстрин 12 мг, крахмал картофельный 37,8 мг, гидрокси-пропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) 16 мг, натрия лаурилсульфат 3,2 мг, кросповидон (Коллидон CL) 52 мг, магния стеарат 8 мг;
гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) 16,41 мг, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000) 4,83 мг, титана диоксид 2,76 мг.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы со скругленными концами, с риской. На поперечном разрезе внутренний слой белого или почти белого цвета.
Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина).
В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир и валин под воздействием фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир обладает in vitro специфической ингибирующей активностью против вирусов: вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ - варицелла зостер вирус, Varicella zoster virus), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус специфических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ, ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегаловируса и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат нуклеозида встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
У пациентов с сохраненным иммунитетом ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, у пациентов с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных. Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
Всасывание
После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При участии фермента печени валацикповиргидралазы быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. После однократного приема валацикловира в дозе 250-2000 мг средняя максимальная концентрация ацикловира в плазме крови у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет 10-37 мкмоль (2,2 - 8,3 мкг/мл), а медиана времени достижения этой концентрации 1-2 часа. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступностъ ацикловира составляет 54 % и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация валацикловира в плазме составляет всего 4 % от концентрации ацикловира, среднее время достижения максимальной концентрации валацикловира в плазме крови - 30-100 минут после приема дозы, предел количественного определения валацикловира в плазме достигается через 3 часа либо раньше. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.
Распределение
Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови низкая - 15 %. Выведение
У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы крови после приема валацикловира составляет около 3 часов, а у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности средний период полувыведения около 14 часов. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80 % дозы) и метаболита ацикловира 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде элиминируется менее 1 % препарата.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не меняется у пациентов, инфицированных вирусами ВПГ и ВЗВ.
На поздних сроках беременности суточный показатель площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии после приема 1000 мг валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1200 мг в сутки.
У ВИЧ-инфицированных пациентов фармакокинетические параметры ацикловира после приема внутрь валацикловира в дозе 1000 мг или 2000 мг сопоставимы с параметрами, наблюдаемыми у здоровых добровольцев.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, максимальная концентрация ацикловира была сопоставима или превышала концентрацию, наблюдаемую у здоровых добровольцев после приема тех же доз, при этом суточные показатели площади под фармакокинетической кривой были существенно выше.
Взрослые:
• Лечение опоясывающего лишая (Herpes zoster) (препарат способствует купированию болевого синдрома, уменьшает его продолжительность и процент пациентов с болями, вызванными опоясывающим лишаем, включая острую и постгерпетическую невралгию).
• Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis).
• Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес.
• Профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру при приеме в качестве супрессивной терапии в сочетании с безопасным сексом.
Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше:
• Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, а также реакции острого отторжения трансплантата (у пациентов с трансплантатами почек), оппортунистических инфекций и других герпесвирусных инфекций (ВПГ, ВЗВ) после трансплантации органов.
• Гиперчувствительность к валацикловиру, ацикловиру и любому другому компоненту препарата.
• ВИЧ-инфекция при содержании CD4+ лимфоцитов менее 100/мкл.
• Детский возраст до 12 лет при профилактике цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации.
• Детский возраст до 18 лет для всех остальных показаний (в связи с недостаточным количеством данных по клиническим исследованиям для указанной возрастной группы).
• Непереносимость лактозы, дефицит лактозы, глюкозо-галакгозная мальабсорбция.
Печеночная/почечная недостаточность; клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции у пациентов; одновременный прием нефротоксичных лекарственных средств; беременность; период грудного вскармливания; пожилой возраст; гипогидратация.
Беременность
Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Применение возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Данные регистрационных записей об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир является активным метаболитом препарата Вацирекс®), не выявили увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности валацикловира при беременности сделать нельзя.
Период грудного вскармливания
Ацикловир, основной метаболит валацикловира, экскретируется с грудным молоком. После назначения валацикловира в дозе 500 мг внутрь, максимальная концентрация ацикловира (Сmax) в грудном молоке в 0,5-2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки, ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме матери, грудном молоке или моче ребенка. Препарат Вацирекс® следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания.
Внутрь, независимо от приема пищи, таблетки следует запивать водой.
Лечение опоясывающего лишая (Herpes zoster)
Взрослые: Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в день в течение 7 дней.
Лечение инфекций, вызванных ВПГ
Взрослые: Рекомендуемая доза для терапии эпизода составляет 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней.
В более тяжелых случаях дебюта заболевания лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение препарата Вацирекс® в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания.
В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса эффективно назначение препарата Вацирекс® в дозе 2 г два раза в день. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения составляет 1 сутки. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (то есть пощипывание, зуд, жжение).
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ
Взрослые: у пациентов с сохраненным иммунитетом рекомендуемая доза составляет 500 мг один раз в сутки.
У пациентов с иммунодефицитом рекомендованная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.
Профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру
Инфицированным взрослым с сохраненным иммунитетом и с числом обострений до 9 раз в год, валацикловир следует принимать по 500 мг 1 раз в день в течение года и более, каждый день.
Данные о профилактике инфицирования в других популяциях пациентов отсутствуют.
Профилактика ЦMB-инФекции после трансплантации
Взрослые и подростки в возрасте от 12 пет и старше: рекомендуемая доза составляет 2 г 4 раза в день, как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина. Продолжительность курса лечения составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Лечение опоясывающего лишая и инфекций, вызываемых ВПГ, профилактика (супрессия) рецидивов инфекции, вызванной ВПГ, профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру.
У таких пациентов необходимо поддерживать адекватную гидратацию. Дозу препарата Вацирекс® рекомендуется уменьшать у пациентов со значительным снижением функции почек (см. дозы при почечной недостаточности в таблице ниже). Опыта применения препарата Вацирекс® у детей со значениями клиренса креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м2нет.
| Показания |
Клиренс креатинина, мл/мин |
Доза препарата Вацирекс® |
| Опоясывающий лишай (Herpes zoster) |
15-30 менее 15 |
1 г 2 раза в сутки 1 г 1 раз в сутки |
| Лечение инфекции, вызванной ВПГ (по схеме 500 мг 2 раза в сутки) | менее 15 | 500 мг 1 раз в сутки |
| Лечение лабиального герпеса (по схеме 2000 мг в 2 приема в течение 1 дня) |
31-49 15-30 менее 15 |
1 г дважды в течение 1 дня 500 мг дважды в течение 1 дня 500 мг однократно |
|
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ: - пациенты с сохраненным иммунитетом - пациенты со сниженным иммунитетом |
менее 15
менее 15 |
250 мг 1 раз в сутки
500 мг 1 раз в сутки |
| Снижение риска передачи генитального герпеса | менее 15 | 250 мг 1 раз в сутки |
Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять препарат Вацирекс® сразу после окончания сеанса гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин.
Профилактика ЦМВ-инфекций после трансплантации
Режим назначения препарата Вацирекс® у пациентов с нарушением функции почек должен устанавливаться в соответствии с таблицей, приведенной ниже.
| Клиренс креатинина, мл/мин | Доза валацикловира |
| 75 и более | 2 г 4 раза в сутки |
| от 50 до 74 включительно | 1,5 г 4 раза в сутки |
| от 25 до 49 включительно | 1,5 г Зраза в сутки |
| от 10 до 24 включительно | 1,5 г 2 раза в сутки |
| менее 10 или диализ* | 1,5 г 1 раз в сутки |
* У пациентов, находящихся на гемодиализе, препарат Вацирекс® следует назначать после окончания сеанса гемодиализа.
Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в периоды, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза препарата Вацирекс® корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени
У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести, при сохранной синтетической функции, коррекции дозы препарата Вацирекс® не требуется. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (декомпенсированным циррозом) с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозу препарата Вацирекс®, однако, опыт его клинического применения при данной патологии ограничен.
Дети в возрасте до 12 лет
Нет данных о применении препарата Вацирекс® у детей.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.
Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и по частоте возникновения.
Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%) часто - от ≥1/100 до < 1/10 назначений (>1% и <10%) нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0,1% и <1%) редко - от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0,01% и <0,1%) очень редко - <1/10000 назначений (<0,01%) частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль.
Редко: нарушение и спутанность сознания, потеря сознания.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: тошнота.
Данные постмаркетинговых исследований
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения. В основном лейкопения была отмечена у пациентов со сниженным иммунитетом.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Очень редко: анафилаксия.
Психические нарушения и нарушения со стороны нервной системы и психики:
Редко: головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания, снижение умственных способностей.
Очень редко: ажитация, психотические симптомы, возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, судороги, энцефалопатия, кома.
Перечисленные выше симптомы, в основном, обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У взрослых пациентов с трансплантированным органом, получающих высокие дозы валацикловира (8 г/день) для профилактики ЦМВ-инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Редко: дискомфорт в животе, рвота, диарея, боль в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко: обратимые нарушения функциональных печеночных тестов, которые иногда расценивают как проявления гепатита.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: высыпания, включая проявления фоточувствительности.
Редко: зуд.
Очень редко: крапивница, сыпь, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Редко: нарушения функции почек.
Очень редко: острая почечная недостаточность, почечная колика (может быть связана с нарушением функции почек).
Кроме того, наблюдается осаждение кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Необходимо соблюдать адекватный литьевой режим во время лечения. Гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек).
Прочие:
Отек лица, повышение артериального давления, тахикардия.
У пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих высокие дозы валацикловира (8000 мг ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитолении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.
Побочное действие, выявленное в результате спонтанных сообщений
Нарушения со стороны нервной системы и психики: агрессивное поведение, мания.
Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, апластическая анемия, лейкоцитокластический васкулит, тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, алопеция.
Симптомы: острая почечная недостаточность и неврологические нарушения, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, а также тошнота и рвота наблюдались у пациентов, получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные. Подобные состояния чаще отмечались у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста, получивших повторные, превышающие рекомендованные дозы валацикловира, вследствие несоблюдения режима дозирования.
Лечение: пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Гемодиализ в значительной степени способствует выведению ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой валацикловира.
Клинически значимые взаимодействия не установлены. Ацикловир выводится почками в основном в неизмененном виде, посредством активной почечной секреции. Сочетанное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови. После назначения 1 г валацикловира, циметидин и пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и валацикловир, повышают AUC ацикловира и снижают его почечный клиренс. Однако ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекции дозы препарата Вацирекс® в этом случае не требуется.
Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4 г в сутки и более) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, так как существует потенциальная угроза повышения в плазме концентрации одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила, иммуносупрессивного препарата, применяемого при трансплантации, при одновременном применении этих препаратов. Необходимо также соблюдать осторожность (наблюдать за изменением функции почек) при сочетании валацикловира в более высоких дозах (4 г в сутки и выше) с препаратами, которые оказывают влияние на другие функции почек (например, циклоспорин, такролимус).
Одновременное применение валацикловира с нефротоксическими препаратами, в том числе аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодированным контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек, и требует регулярного мониторинга функции почек.
При взаимодействии валацикловира с антацидами, циметидином и/или пробенецидом, дигоксином, тиазидными диуретиками у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется.
Пациентам с риском дегидратации, особенно пациентам пожилого возраста, в период лечения валацикловиром необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.
Поскольку ацикловир выводится почками, доза препарата Вацирекс® должна корректироваться в зависимости от степени нарушения почечной функции. У пациентов с почечной недостаточностью имеется повышенный риск развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение. Как правило, эти реакции, в основном, носят обратимый характер после отмены препарата.
Нет данных о применении препарата Вацирекс® в высоких дозах (4 г в сутки и выше) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому высокие дозы препарата Вацирекс® им должны назначаться с осторожностью.
Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было показано, что профилактическое внутривенное назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления ЦМВ-инфекции. Супрессивная терапия препаратом Вацирекс® снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Вацирекс® рекомендуется в сочетании с безопасным сексом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.
По 6, 7, 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По рецепту
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское»
ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия 142279, Московская обл., Серпуховский p-он, п. Оболенск, корп. 7-8, корп. 39. Тел./факс: (4967) 36-01-07.
