Виканд
ДЖЕНЕРИК
GMP
Производство: Россия
Контроль качества: Россия
Субстанция: Китай
  • Производитель: Оболенское
  • Номер РУ: ЛП-002395
  • Стандарт производства готовой формы: (RU) GMP-0144-000263/18
  • Стандарт производства активного вещества: (RU) GMP-00459/17/CN
  • АТХ код: J02AC03 - Voriconazole
  • Форма выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг, упаковки ячейковые контурные - 1
  • Дозировка: 200 мг
  • Упаковка: 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 60, 70, 80, 98, 100, 112, 140.

Фармакокинетические показатели Только для зарегистрированных пользователей.


Инструкция

по медицинскому применению препарата

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг, упаковки ячейковые контурные - 1

Состав / активное вещество

вориконазол 50 мг/200 мг;

Вспомогательные вещества

лактозы моногидрат 35,2 мг/140,8 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 3,6 мг/14,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 33,0 мг/132,0 мг, крахмал кукурузный 27,0 мг/108,0 мг, повидон 4,4 мг/17,6 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 8,8 мг/35,2 мг, кросповидон 12,6 мг/50,4 мг, тальк 3,6 мг/14,4 мг, матия стеарат 1,8 мг/7,2 мг;

Оболочка

гипролоза (гидроксилропилцеллюлоза) 3,3 мг/13,2 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 0,7 мг/2,8 мг, титана диоксид 1,0 мг/4,0 мг.

Описание лекарственной формы

Дозировка 50 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Позировка 200 мг. Продолговатые двояковыпуклые таблетки со скругленными концами, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с риской. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Механизм действия

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазопов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стеропа, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома фибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosponum spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммовС. dubliniensis, С. inconspicua, и С. guilliermondii, Scedosponum spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Altemaria spp., Blastomyces dermatitidis, Biastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohiium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Peniciliium spp., включая P. mameffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis иTrichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Altemaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum.

Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазопа от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл. Выявлена также акшвность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма.

При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCƮ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCƮ в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

При приеме насыщающих доз вориконазопа равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к шестому дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %.

При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUCƮ , снижаются на 34 % и 24 %, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазопа в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой.

Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.

После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно.

Большая часть (> 94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения (Т1/2) вориконазопа зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазопа.

Фармакокинетика в особых группах

Пол

При многократном приеме вориконазопа внутрь Сmax и AUCƮ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmax и AUCƮ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При многократном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь Сmax и AUCƮ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmax и AUCƮ , у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.

Профиль безопасности вориконазопа у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазопа в зависимости от возраста нет.

Дети

Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тепа менее 50 кг должны получать дозу вориконазопа, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и пациентам с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) - 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (КК < 20 мл/мин) фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCƮ вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести нарушения функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. При многократном приеме препарата внутрь AUCƮ вориконазола сопоставима у пациентов с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе «Способ применения и дозы».

Показания к применению

Инвазивный аспергиллез.

Кандидемия у пациентов без нейтропении.

Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).

Кандидоз пищевода.

Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosponum spp. и Fusarium spp.

Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.

Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Гиперчувствитепьность к вориконазопу или любому другому компоненту препарата. Одновременное применение со следующими препаратами: субстраты изофермента CYP3A4 -терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиропимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в высоких дозах (400 мг и выше один раз в сутки); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети в возрасте младше 3 лет.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов.

Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.

Также следует соблюдать осторожность при применении вориконазопа у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипоматиемия и гипокальциемия.

Беременность и период лактации

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста при применении препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 час до еды или спустя 1 час после еды.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипоматиемия и гипокальциемия (см. также раздел «Побочное действие»).

Взрослые пациенты

Терапию следует начинать с внутривенного введения вориконазопа в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при пероральном приеме, достигающую 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по дозированию вориконазола:

 

Внутривенно

Внутрь Внутрь
    Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела менее 40 кг
Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч)

6 мг/кг

каждые 12 ч

   
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика «прорывных» фибковых инфекции у лихорадящих пациентов.

3-4 мг/кг

каждые 12 ч

200 мг

каждые 12 ч

100 мг

каждые 12 ч

Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosponum spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции.

4 мг/кг

каждые 12 ч

200 мг

каждые 12 ч

100 мг

каждые 12 ч

Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении

3-4 мг/кг

каждые 12 ч

200 мг

каждые 12 ч

100 мг

каждые 12 ч

Кандидоз пищевода

не

установлено

200 мг

каждые 12 ч

100 мг

каждые 12 ч

 

Подбор дозы для приема внутрь

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата вориконазола для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч.

У пациентов с массой тепа менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч).

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов лабораторных исследований.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) следует назначать вориконазол только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у детей

Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

  Внутривенно Внутрь

Насыщающая доза

(первые 24 ч)

9 мг/кг каждые 12 ч Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(после первых 24 ч)

8 мг/кг 2 раза в сутки

9 мг/кг два раза в сутки

(максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема препарата следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.

Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Если ребенок может глотать таблетки, то дозу препарата округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток, т.е. таблетки делить нельзя. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.

Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тепа 50 кг или более; от 15 до 18 пет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную дозу 350 мг).

Побочное действие

Данные о безопасности вориконазопа основаны на результатах исследования более чем 2000 человек, представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными фибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Кроме того, безопасность вориконазопа изучалась в исследованиях с участием пациентов, получающих лечение вориконазолом с профилактической цепью. Профиль побочного действия вориконазола в этих исследованиях оказался таким же, как в исследовании 2000 пациентов.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении вориконазола и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или попа не выявлено.

Критерии оценки частоты: очень частые (≥10 %), частые (≥1 % и < 10 %), нечастые (≥0,1 % и < 1 %), редкие (≥ 0,01 % и < 0,1 %), очень редкие (< 0,01%).

Лабораторные показатели: частые - нарушение функции печени (включая повышение аюивности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, гаммаглутаминтрансферазы, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечастые - повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень частые - периферические отеки; частые - снижение артериального давления, тромбофлебит, флебит; нечастые - фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия, удлинение интервала QT; редкие - желудочковая тахикардия по типу «пируэт»; полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, лимфангит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: частые - панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе, макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), депрессия костного мозга; нечастые - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии; нечастые - отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редкие - судороги, энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре, экстрапирамидные расстройства, сонливость во время инфузии, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: очень частые - зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение «пелены» перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); нечастые - отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм; редкие - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирный криз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечастые - гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: частые - респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечастые - запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редкие - нарушение вкусового восприятия.

Со стороны мочеполовой системы: частые - острая почечная недостаточность, гематурия; нечастые - альбуминурия, нефрит; редкие - некроз почечных канальцев.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь; частые - отек лица, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эсфолиативный дерматит, хейлит, эритема; нечастые - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, лекарственная фиксированная эритема, экзема, псориаз, крапивница; редкие - дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частые - боль в спине; нечастые - артрит; редкие - гипертония.

Со стороны эндокринной системы: нечастые - недостаточность коры надпочечников; редкие - гипертиреоз, гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: частые - гипокалиемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: частые - гастроэнтерит, гриппоподобный синдром; редкие - псевдомембранозный колит.

Общие и местные реакции: очень частые - лихорадка; частые - озноб, астения.

Со стороны иммунной системы: частые - синуситы; нечастые - аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - желтуха, холестатическая желтуха; нечастые -холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность; редкие - печеночная кома.

Психические расстройства: частые - галлюцинации, депрессия, тревога; редкие - бессонница. Побочное действие при применении у детей

Было установлено, что нежелательные эффекты при применении вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. В ходе постмаркетинговых исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазопа, в пять раз превышающая рекомендованную.

Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут. Антидот вориконазопа неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазопа из организма.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вооиконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 -и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450.

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, цизаприд, пимозид,хинидин и терфенадин[субстраты изофермвнта CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QT и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Противопоказано
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал ) [мощные индукторы цитохрома P450] Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола. Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)[индуктор цитохрома ингибитор и субстрат изоферменты CYP3A4]

 

Высокие дозы (400 мг один раз в сутки)*

 

 

Низкие дозы (при одновременном применении 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки)

 

 

Сmax, эфавиренза ↑ 38 %

AUCƮ эфавиренза ↑ 44 %

Сmax вориконазола ↓ 61 %

AUCƮ вориконазола ↓ 77 %

 

В сравнении с эфавирензом

600 мг - один раз в сутки:

Cmax эфавиренза ↔

AUCƮ эфавиренза ↑ 17 %

 

В сравнении с вориконазолом

200 мг два раза в сутки:

Cmax вориконазола ↑ 23 %

AUCƮ вориконазола ↓ 7 %

Стандартные дозы вориконазола и эфавиренза (400 мг один раз в сутки) противопоказаны.

 

Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вори-коназола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии, вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермвнта CYP3A4]

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазоп может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. Противопоказано

Рифабутин [мощный индуктор цитохрома P450 ] 300 мг один раз в сутки

 

 

300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*

Сmax вориконазола ↓ 69 %

AUCƮ вориконазола ↓78 %

Сmax рифабутина ↑ 195 %

AUCƮ рифабутина ↑ 331 %

 

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

Сmax вориконазола ↑ 104 %

AUCƮ вориконазола ↑ 87 %

Противопоказано
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450 ]

Сmax вориконазола ↓ 93 %

AUCƮ вориконазола ↓ 96 %

 Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеаз)[мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

 

Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)

 

 

Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*

 

 

 

 

 

 

 

Сmax и AUCƮ ритонавира ↔

Сmax вориконазола ↓ 66 %

AUCƮ вориконазола ↓ 82 %

 

Сmax ритонавира ↓ 25 % 

AUCƮ ритонавира ↓ 13 % 

Сmax вориконазола ↓ 24 %

AUCƮ вориконазола ↓ 39 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

 

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения

 

Зверобой продырявленный[индуктор цитохрома Р450  и Р-гликопротеина]

300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)

 

Согласно данным независимого исследования:

AUC0-∞  вориконазола ↓ 59 %

  Противопоказано
Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазоп, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Флуконазол (200 мг один раз в сутки)[ингибитор изоферментов СYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4]

Сmax вориконазола ↑ 57 %

AUCƮ вориконазола ↑ 79 %

Изменения Сmax и AUCƮ фпуконазола не установлены.

Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и фпуконазола установлен. В том случае если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Фенитоин [субстрат изофермента СYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450 ]

300 мг один раз в сутки

 

 

300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*

 

 

 

 

 

Сmax вориконазола ↓ 49 %

AUCƮ вориконазола ↓ 69 %

 

Сmax фенитоина ↑ 67 %

AUCƮ фенитоина ↑ 81 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки,

Сmax вориконазола ↑ 34 %

AUCƮ вориконазола ↑ 39 %

 

 

 

 

 

Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск.

Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.

Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).

 

Антикоагуляты

Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [cyfcmpam изофермвнта

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол[субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]

 

 

 

Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.

Предполагается, что вориконазоп может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.

 

 

Если пациентам, получающим препарата кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)[субстраты изофермента CYP3A4] In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. Рендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус (2 мг однократно)

Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)

 

Такролимус (0,1 мг/кг однократно)

 

Согласно данным независимого исследования:

Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз

AUCƮ сиролимуса ↑ в 11 раз

Сmax циклоспорина ↑ 13 %

AUCƮ циклоспорина ↑ 70 %

 

Сmax такролимуса ↑ 117 %

AUCt тафолимуса ↑ 221 %

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты[субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон (10 мг однократно)

 

 

Метадон (32-100 мг один раз в сутки)[субстрат изофермента CYP3A4]

 

 

Согласно данным независимого исследования:

 

Сmax оксикодона ↑ в 1,7 раз

AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз

 

Сmax R-метадона (активного метаболита) ↑ 31 %

AUCƮ R-метадона (активного метаболита) ↑ 47 %

Сmax S-метадона ↑ б5 %

AUCƮ S-метадона ↑  103%

Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами.

 

 

 

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов включая удлипинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

 

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субтраты изофермента CYP2C9]

Ибупрофен (400 мг однократно)

Диклофенак (50 мг однократно)

 

Сmax S-ибупрофена ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 %

Сmax диклофенака ↑ 114 %

AUC 0-∞ дикпофенака ↑ 78 %

Пациентов следует наблюдать с цепью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу
Омепразол (40 мг один раз в сумму[ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]  

Сmax омепразола ↑ 116 %

AUCƮ омепразола ↑ 280 %

Сmax вориконазола ↑ 15 %

AUCƮ вориконазола ↑ 41 %

Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

 

Коррекция дозы вориконазола не требуется.

При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.

 

Пероральные контрацептивы*[субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19]

 

 

Норэтистерон/ этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)

 

Сmax этинилэстрадиола ↑ 36 %

AUCƮ этинилэстрадиола ↑ 61 %

Cmax норэтистерона ↑ 15 %

AUCƮнорэтистерона ↑ 53 %

 

Сmax вориконазола ↑ 14 %

AUCƮ вориконазола ↑ 46 %

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]

Алфентанил

(однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)

 

Фентанил

(однократная доза 5 мкг/кг)

 

 

Согласно данным независимого исследования:

AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз

 

Согласно данным независимого исследования:

AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

Статины (например, ловастатин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. Следует оценить возможность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)[субстраты изофермента CYP3A4]

Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка(винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

[ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлении лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)[ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ.

На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Циметидин (400 мг два раза в сутки)[неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока]

Сmax вориконазола ↑ 18 %

AUCƮ вориконазола ↑ 23 %

Коррекции дозы не требуется

Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки)[субстрат Р-гликопротеина]

Сmах дигоксина ↔

AUCƮ дигоксина ↔

Коррекции дозы не требуется

Индинавир (800 мг три раза в сутки)[ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Сmах индинавира ↔

AUCt индинавира ↔

Сmах вориконазола ↔

AUCƮ вориконазола ↔

Коррекции дозы не требуется

Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г два раза в сутки)[ингибитор изофермента CYP3A4]

 

Азитромицин (500 мг один раз в сутки)

 

Сmax и AUCƮ вориконазола ↔

 

 

Сmax и AUCƮ вориконазола ↔

Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Коррекции дозы не требуется

Микофеноловая кислота (1 г однократно)

[субстрат уридин-5-дифосфат-

гпюкуронилтрансферазы]

Сmax микофеноловой кислоты ↔

AUCt микофеноловой кислоты ↔

Коррекции дозы не требуется

Преднизолон (60 мг однократно)

[субстрат изофермента CYP3A4]

Сmax преднизолона ↑ 11 %

AUC0-∞ преднизолона ↑ 34 %

Коррекции дозы не требуется

Ранитидин (150 мг два раза в сутки)[повышает pH желудочного сока]

Сmax и AUCƮ вориконазола ↔ Коррекции дозы не требуется

Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри ( ↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % -125 %.

* Взаимное воздействие. AUCt, AUCƮ, AUC0-∞ - площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.

Особые указания

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала ОТ на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Гепатотоксичность. Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени, в частности, проводить печеночные пробы и определение билирубина. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, которые могут быть связаны с терапией вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых.

Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек. Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи. При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия прямых солнечных лучей. У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Применение у детей. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет и старше при постоянном контроле функции печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4). Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления транспортным средством или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 200 мг.

По 2, 7, 10, 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 ,10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Владелец РУ

ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское»

Производитель

ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия 142279, Московская обл., Серпуховский p-он, п. Оболенск, корп. 7-8, корп. 39. Тел./факс: (4967) 36-01-07.

Представитель

ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, 142279, Московская обл., Серпуховский район, п. Оболенск, корп. 7-8 Тел./факс: (4967) 36-01-07 E-mail: reception@obolenskoe.ru

ИМП