Фармакокинетические параметры | Фармакокинетические параметры | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
AUC∞ (нг x ч/мл) | Cmax (нг/мл) | tmax (ч) | t1/2 (ч) | Cl 90% | |||||||
тест | референс | тест | референс | тест | референс | тест | референс | Биодоступность (%) | Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;: | Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс: | Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс: |
Пропафенон | |||||||||||
2-3 | 2-10 |
Таблетки покрытые пленочной оболочкой.
пропафенона гидрохлорид 150 мг.
целлюлоза микрокристаллическая - 25,40 мг; крахмал кукурузный - 20,00 мг; кроскармеллоза натрия - 10,00 мг; гипромеллоза-2910 - 8,00 мг; магния стеарат - 0,50 мг; вода - 6,10 мг.
Пленочное покрытие: макрогол 400 - 0,52 мг; макрогол 6000 - 4,176 мг; гипромеллоза-2910 - 6, 264 мг, титана диоксид - 1,04 мг.
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «150» на одной стороне.
Пропафенон обладает мембраностабилизирующими свойствами, свойствами блокатора натриевых каналов (класс 1C) и слабо выраженной бета-адреноблокирующей активностью (класс II).
Он замедляет нарастание потенциала действия, вследствие чего снижается скорость проведения импульса (отрицательный дромотропный эффект). Рефрактерный период в предсердии, атриовентрикулярном (AV) узле и желудочках удлиняется. Пропафенон удлиняет также рефрактерный период в дополнительных проводящих путях у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).
Пропафенон представляет собой рацемическую смесь, состоящую из R-пропафенона и S-пропафенона.
Всасывание
Максимальная концентрация (Сmax) препарата в плазме крови создается в интервале от 2 до 3 часов после приема внутрь. Пропафенон подвергается значительной и насыщаемой пресистемной биотрансформации с помощью изофермента CYP2D6 (эффект «первичного прохождения» через печень), в связи с этим абсолютная биодоступность препарата зависит от дозы и лекарственной формы. Хотя прием пищи вызывал увеличение биодоступности и Cmax в плазме крови в исследовании приема однократной дозы, длительное применение пропафенона с пищей у здоровых добровольцев не приводило к значимому изменению биодоступности.
Распределение
Пропафенон быстро распределяется в организме. Объем распределения в равновесном состоянии составляет от 1,9 до 3,0 л/кг. Степень связывания пропафенона с белками плазмы крови зависит от концентрации и снижается с 97,3 % при введении дозы 0,25 нг/мл до 91,3 % при введении дозы 100 нг/мл.
Метаболизм и выведение
Существует два генетически обусловленных пути метаболизма пропафенона. Более чем у 90 % пациентов препарат быстро и значительно метаболизируется, период полувыведения (Т1/2) составляет от 2 до 10 часов (так называемые «быстрые метаболизаторы»), У таких пациентов пропафенон метаболизируется с образованием 2 активных метаболитов - 5-гидроксипропафенон с помощью изофермента CYP2D6 и N -депропилпропафенон (норпропафенон) с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. Менее чем у 10 % пациентов пропафенон метаболизируется медленнее, поскольку 5-гидроксипропафенон не образуется или образуется в незначительных количествах (так называемые «медленные метаболизаторы»). При этом типе метаболизма Т1/2 составляет от 10 до 32 часов. Клиренс пропафенона составляет от 0,67 до 0,81 л/ч/кг.
Поскольку равновесное состояние фармакокинетических параметров или показателей достигается через 3-4 дня после приема препарата у всех пациентов, то режимы дозирования пропафенона одинаковы для всех пациентов независимо от скорости метаболизма («быстрые» или «медленные» метаболизаторы).
При значительном метаболизме с циклом насыщаемого гидроксилирования с помощью изофермента CYP2D6 фармакокинетика пропафенона нелинейная, а при медленном метаболизме - линейная.
Фармакокинетика пропафенона имеет значительную индивидуальную вариабельность, что обусловлено, главным образом, эффектом «первичного прохождения» через печень, а также нелинейностью фармакокинетики при значительном метаболизме. Вариабельность концентрации пропафенона в крови требует осторожного титрования дозы и наблюдения за клиническими и электорокардиографическими признаками действия препарата.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек содержание пропафенона сильно варьировало и существенно не отличалось от такового у здоровых пациентов молодого возраста. Содержание 5-гидроксипропафенона было примерно сходным, однако содержание глюкуронидов пропафенона было в два раза выше.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек содержание пропафенона и 5-гидроксипропафенона было сходным по сравнению со здоровыми добровольцами, однако наблюдалась кумуляция метаболитов глюкуронида. При нарушении функции почек пропафенон следует применять с осторожностью.
Нарушение функции печени
Биодоступность и Т1/2 при приеме внутрь повышаются у пациентов с нарушением функции печени. Необходима корректировка дозы пропафенона при нарушениях функции печени.
• Пароксизмальные наджелудочковые тахиаритмии, в том числе AV-узловая тахикардия, наджелудочковая тахикардия у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) и/или пароксизмальной фибрилляцией предсердий.
• Тяжелая пароксизмальная желудочковая тахиаритмия, угрожающая жизни.
• Известная повышенная чувствительность к пропафенону или любому другому компоненту препарата.
• Синдром Бругада (см. раздел «Особые указания»),
• Инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 3 месяцев.
• Значительные органические изменения миокарда, такие как:
- рефрактерная хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 35 %;
- кардиогенный шок, за исключением аритмического шока;
- выраженная брадикардия;
- синдром слабости синусового узла, нарушения внутрипредсердной проводимости, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса или дистальная блокада (у больных без электрокардиостимулятора);
- выраженная артериальная гипотензия.
• Выраженные нарушения водно-электролитного баланса (например, нарушения метаболизма калия).
• Тяжелые формы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
• Одновременное применение ритонавира.
• Миастения гравис.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
нарушение функции печени и/или почек, пароксизмальная мерцательная аритмия (см. раздел «Особые указания»), применение у пациентов с электрокардиостимулятором, пожилой возраст, органические изменения миокарда (см. раздел «Способ применения и дозы»), беременность и период грудного вскармливания, обструктивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма.
Беременность
Соответствующих и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат можно применять при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Пропафенон проникает через плацентарный барьер. Концентрация пропафенона в пуповине составляет примерно 30 % от концентрации в крови матери.
Период грудного вскармливания
Исследований выделения пропафенона с грудным молоком не проводилось. Однако имеются ограниченные данные о том, что пропафенон может выделяться с грудным молоком. Препарат Ритмонорм* следует применять с осторожностью в период грудного вскармливания.
Внутрь.
Из-за горького вкуса и местного анестезирующего действия препарат Ритмонорм® следует проглатывать целиком, не разжёвывая и запивая жидкостью.
Дозу препарата Ритмонорм® следует подбирать индивидуально в зависимости от ответной реакции пациента и полученного эффекта.
Рекомендуется начинать терапию в стационаре, предварительно отменив все антиаритмические средства (под контролем артериального давления (АД), ЭКГ, определение ширины комплекса QRS).
У пациентов со значительно расширенными комплексами QRS и AV-блокадой рекомендуется снизить дозу.
Взрослые:
При массе тела пациента 70 кг и более начальная доза - 150 мг 3 раза в сутки (в стационаре под контролем ЭКГ и АД). Доза может быть увеличена с интервалами, по крайней мере, 3-4 суток, до 300 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки, а при необходимости - до максимальной дозы 300 мг 3 раза в сутки.
При массе тела пациента менее 70 кг лечение следует начинать с более низких доз препарата. Не следует начинать увеличение дозы, если длительность применения препарата составляет менее 3-4 дней.
Пациенты пожилого возраста
Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения препарата Ритмонорм® у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако нельзя исключать отдельные реакции повышенной чувствительности к пропафенону или любому другому компоненту препарата, поэтому терапия препаратом должна проводиться под тщательным контролем врача. Также поступают и при проведении поддерживающей терапии. Не следует начинать увеличение дозы, если длительность применения препарата составляет менее 5-8 дней.
Нарушение функции почек и/или печени
У пациентов с нарушением функции почек и/или печени из-за возможной кумуляции препарата необходимо титрование дозы под тщательным клиническим контролем и контролем ЭКГ.
Наиболее распространенными побочными эффектами при применении препарата Ритмонорм® являются головокружение, нарушение сердечной проводимости и ощущение сердцебиения. В таблице ниже приведены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата Ритмонорм®. Все реакции, расцененные как имеющие, по меньшей мере, возможную связь с применением препарата Ритмонорм®, представлены по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и частота неизвестна (выявлены в ходе постмаркетингового применения; невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных). Внутри каждой группы побочные эффекты расположены в порядке снижения степени серьезности, в случае если таковая поддавалась оценке.
Система органов | Частота | Нежелательные эффекты |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нечасто | Тромбоцитопения |
Частота неизвестна |
Агранулоцитоз Лейкопения Гранулоцитопения |
|
Нарушения со стороны иммунной системы | Частота неизвестна | Реакции гиперчувствительности (могут проявляться в виде холестаза, дискразии крови, кожной сыпи) |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Нечасто | Снижение аппетита |
Нарушения психики | Часто |
Тревога Нарушения сна |
Нечасто | «Кошмарные» сновидения | |
Частота неизвестна | Спутанность сознания | |
Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Головокружение (за исключением вертиго) |
Часто |
Головная боль Нарушения вкуса |
|
Нечасто |
Обморок Нарушение координации движений Парестезия |
|
Частота неизвестна |
Судороги Экстрапирамидные симптомы Беспокойство |
|
Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Нечеткость зрения |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Нечасто | Вертиго |
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы |
Очень часто |
Нарушение сердечной проводимости (в т. ч. синоатриальная блокада, AV-блокада или внутрижелудочковая блокада) Ощущение сердцебиения |
Часто |
Синусовая брадикардия Брадикардия Тахикардия Трепетание предсердий |
|
Нечасто |
Желудочковая тахикардия Аритмия1 Выраженное снижение АД |
|
Частота неизвестна |
Фибрилляция желудочков Сердечная недостаточность (в том числе возможно ухудшение течения сердечной недостаточности) Снижение частоты сердечных сокращений Ортостатическая гипотензия |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Одышка |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто |
Боль в животе Рвота Тошнота Диарея Запор Сухость слизистой оболочки полости рта |
Нечасто |
Вздутие живота Метеоризм |
|
Частота неизвестна |
Позывы на рвоту Желудочно-кишечные заболевания |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Нарушения функции печени |
Частота неизвестна |
Гепатоцеллюлярные нарушения Холестаз Гепатит Желтуха |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто |
Крапивница Кожный зуд Кожная сыпь Эритема |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Частота неизвестна | Волчаночноподобный синдром |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Нечасто | Эректильная дисфункция |
Частота неизвестна | Обратимое снижение количества сперматозоидов3 | |
Общие расстройства | Часто |
Боль в грудной клетке Слабость Повышенная утомляемость Лихорадка |
1 Прием препарата Ритмонорм® может быть связан с проаритмическими эффектами, которые проявляются увеличением частоты сердечных сокращений (тахикардия) или фибрилляцией желудочков. Некоторые из этих аритмий могут быть жизнеугрожающими и могут потребовать проведения реанимационных мероприятий для предотвращения потенциального летального исхода.
2 В том числе изменения «печеночных проб»: повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы), ACT (аспартатаминотрансферазы), гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы.
3 Возвращается к норме после отмены препарата
Симптомы
Со стороны миокарда
Последствия передозировки пропафенона для миокарда проявляются такими нарушениями как удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS, подавление автоматизма синусового узла, AV-блокада, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков. Снижение сократимости (отрицательный инотропный эффект) может привести к выраженному снижению артериального давления, которое в тяжелых случаях может вызвать коллапс.
Экстракардиальные симптомы: часто могут наблюдаться головная боль, головокружение, нечеткость зрения, парестезия, тремор, тошнота, запор и сухость слизистой оболочки полости рта. В очень редких случаях сообщалось о судорогах в результате передозировки. Так же сообщалось о случае летального исхода. В случаях тяжелого отравления возможны клонико-тонические судороги, парестезия, сонливость, кома и остановка дыхания.
Лечение:
Попытки выведения препарата Ритмонорм® из организма посредством гемоперфузии малоэффективны.
Поскольку пропафенон имеет большой объем распределения и высокую степень связывания с белками плазмы крови (>95 %), проведение гемодиализа неэффективно. Помимо проведения общих неотложных мероприятий, необходимо контролировать жизненно важные показатели в палате интенсивной терапии и корректировать их в случае необходимости.
Для контроля сердечного ритма и артериального давления эффективными мероприятиями являются дефибрилляция, а также инфузии дофамина и изопротеренола. Судороги купируют внутривенным введением диазепама.
Могут потребоваться общие поддерживающие мероприятия, такие как подключение к аппарату искусственного дыхания и непрямой массаж сердца.
При совместном применении пропафенона с местными анестетиками (например, при имплантации электрокардиостимулятора, при хирургических вмешательствах, в стоматологии) или другими лекарственными средствами, которые урежают ЧСС и /или снижают сократимость миокарда (например, бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами) возможно усиление побочных эффектов.
Одновременное применение пропафенона с препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6 (например, венлафаксином), может вызывать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови. Повышение концентрации пропранолола, метопролола, дезипрамина, циклоспорина, теофиллина и дигоксина в плазме крови также может наблюдаться при одновременном приеме с пропафеноном. При необходимости, в случае выявления симптомов передозировки, дозы этих лекарственных препаратов следует уменьшать.
Препараты, которые ингибируют изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, например, кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок, могут вызвать повышение концентрации пропафенона в плазме крови. При одновременном применении пропафенона с ингибиторами этих изоферментов, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, в случае необходимости дозу лекарственного препарата следует корректировать.
Сочетанная терапия амиодароном и пропафеноном может вызвать нарушение проводимости и реполяризации, а так же сопровождаться проаритмогенным эффектом. В этом случае может потребоваться корректировка дозы обоих препаратов.
Хотя изменений фармакокинетики пропафенона и лидокаина не отмечалось при их совместном применении, сообщалось о повышенном риске развития побочных эффектов лидокаина со стороны центральной нервной системы.
Так как фенобарбитал является индуктором изофермента CYP3A4, следует контролировать ответ на терапию в случае присоединения пропафенона к длительной терапии фенобарбиталом.
Одновременное применение пропафенона и рифампицина может снизить концентрацию пропафенона в плазме крови и, как следствие, снизить его антиаритмическую активность. Необходимо контролировать состояние свертывающей системы крови у пациентов, одновременно получающих непрямые антикоагулянты (фенпрокумон, варфарин), поскольку пропафенон может усилить фармакологическое действие этих препаратов и вызвать удлинение протромбинового времени. При необходимости, в случае выявления симптомов передозировки, дозы этих лекарственных препаратов следует уменьшать.
При совместном применении пропафенона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (таких как флуоксетин или пароксетин) может происходить повышение концентрации пропафенона в плазме крови. Совместное применение пропафенона и флуоксетина у «быстрых метаболизаторов» повышает Сmax (максимальную концентрацию в плазме крови) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) пропафенона S на 39 % и 50 %, а пропафенона R на 71 % и 50 % соответственно. Таким образом, желаемый терапевтический эффект может быть достигнут при применении пропафенона в меньших дозах.
Лечение следует начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск аритмогенного действия, связанного с применением препарата Ритмонорм®. Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения в сроки, равные 2-5 периодам полувыведения этих препаратов.
Каждый пациент, который получает Ритмонорм®, должен проходить электрокардиографическое и клиническое обследование до начала терапии и в период ее проведения для раннего выявления побочного действия, оценки эффективности препарата и необходимости продолжения терапии.
Прием пропафенона может выявить бессимптомное течение синдрома Бругада и вызвать бругадоподобные изменения на ЭКГ. Поэтому после начала терапии препаратом Ритмонорм® следует провести электрокардиографическое обследование, чтобы исключить наличие синдрома Бругада и бругадоподобных изменений на ЭКГ.
Электрокардиостимуляторы необходимо проверять и, при необходимости, перепрограммировать, поскольку Ритмонорм® может повлиять на порог чувствительности и частотный порог искусственных водителей ритма.
Существует риск конверсии пароксизмальной мерцательной аритмии в трепетание предсердий с AV-блокадой 2:1 или 1:1.
Как и при применении других антиаритмических средств класса 1C, у пациентов со значительными органическими изменениями миокарда при приеме препарата Ритмонорм® могут возникать серьезные побочные эффекты (см. раздел «Противопоказания»),
Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами
Нечеткость зрения, головокружение, повышенная утомляемость и постуральная артериальная гипотензия могут нарушить скорость реакций пациента и способность управлять транспортом и работать с механизмами, поэтому в период применения препарата Ритмонорм® следует воздерживаться от управления транспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 150 мг.
По 10 таблеток в блистере из ПВХ/Аl фольги. 2, 5 или 10 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.
По рецепту
Хранить при температуре от 15 до 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Эбботт Лэбораториз ГмбХ
Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Кнолынтрассе 50, 67061 Людвигсхафен, Германия
Abbott GmbH & Co.KG, Knollstrasse 50, 67061 Ludwigshafen, Germany
Претензии no качеству направлять no адресу:
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, строение 1
Тел.: +7 (495) 258 42 80 Факс:+7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com
Обращаем Ваше внимание, что информация, предоставленная на нашем сайте далее, относится к лекарственным препаратам и средствам, отпускаемым по рецепту врача. В соответствии с действующим национальным законодательством доступ к подобной информации может предоставляться только медицинским и фармацевтическим работникам.
Нажимая «Принимаю» Вы подтверждаете, что являетесь сертифицированным медицинским работником или сотрудником фармацевтической компании, и берёте на себя всю ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения.
В соответствии с национальным законодательством информация, размещенная на данном сайте, может быть использована только специалистами здравоохранения и не может быть использована пациентами для принятия решения о применении данных препаратов. Данная информация не может рассматриваться как рекомендация пациентам по лечению заболеваний и не может служить заменой медицинской консультации с врачом в лечебном учреждении. Ничто в данной информации не должно быть истолковано как призыв неспециалистам самостоятельно приобретать или использовать описываемые препараты. Данная информация не может быть использована для принятия решения об изменении порядка и режима применения препарата, рекомендованного врачом.
К владельцу сайта/издателю не могут быть обращены претензии по поводу любого ущерба или вреда, понесенного третьим лицом в результате использования публикуемой информации, приведшей к нарушению антимонопольного законодательства в ценообразовании и маркетинговой политике, а также по вопросам нормативно-правового соответствия, признакам недобросовестной конкуренции и злоупотребления доминирующим положением, неверному диагностированию и медикаментозной терапии заболеваний, а также неправильного применения описанных здесь продуктов. Не могут быть обращены также любые претензии третьих лиц по достоверности содержания, предоставленных данных результатов клинических испытаний, соответствия и соблюдения дизайна исследований стандартам, нормативным требованиям и регламентам, признания соответствия их требованиям действующего законодательства.
Любые претензии по данной информации должны быть обращены к представителям компаний-производителей и владельцам регистрационных удостоверений Государственного реестра лекарственных средств.
В соответствии с требованиями Федерального закона от 27 июля 2006 г. N 152-ФЗ «О персональных данных», отправляя персональные данные посредством любых форм настоящего сайта, пользователь подтверждает свое согласие на обработку персональных данных в рамках, по регламентам и условиям действующего национального законодательства.