| Фармакокинетические параметры | Фармакокинетические параметры | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC∞ (нг x ч/мл) | Cmax (нг/мл) | tmax (ч) | t1/2 (ч) | Cl 90% | |||||||
| тест | референс | тест | референс | тест | референс | тест | референс | Биодоступность (%) | Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;: | Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс: | Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс: |
| Октреотид | |||||||||||
| Примечание: Сравнительных исследований биоэквивалентности нет | |||||||||||
Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия
Состав на один флакон:
| Активное вещество: Октреотид |
10,0 мг | 20,0 мг | 30,0 мг |
|---|---|---|---|
| Вспомогательные вещества | |||
| Сополимер DL-молочной и гликолевой кислот | 270,0 мг | 560,0 мг | 850,0 мг |
| D-Маннит | 85,0 мг | 85,0 мг | 85,0 мг |
| Карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль | 30,0 мг | 30,0 мг | 30,0 мг |
| Полисорбат-80 | 2,0 мг | 2,0 мг | 2,0 мг |
Растворитель в ампуле: Маннит, раствор для инъекций 0,8%
Состав на одну ампулу: Маннит – 0,016г, вода для инъекций - до 2,0 мл
Лиофилизированный порошок или пористая, уплотненная в таблетку масса белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета.
Растворитель: Бесцветная прозрачная жидкость
Восстановленная суспензия: Гомогенная суспензия белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета.
Октреотид-депо представляет собой лекарственную форму октреотида длительного действия для внутримышечного введения, обеспечивающую поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в крови в течение 4-х недель. Октреотид является средством патогенетической терапии при опухолях, активно экспрессирующих рецепторы к соматостатину. Октреотид - синтетический октапептид, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе.
У здоровых лиц октреотид, подобно соматостатину, подавляет секрецию ГР, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином; секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином. Подавляющее действие на секрецию ГР у октреотида, в отличие от соматостатина, выражено в значительно большей степени, чем на секрецию инсулина. Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи.
У больных акромегалией введение Октреотида-депо обеспечивает в подавляющем большинстве случаев стойкое снижение концентрации ГР и нормализацию концентрации инсулиноподобного фактора роста 1/ соматомедина С (ИФР-1).
У большинства больных акромегалией Октреотид-депо существенно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, усталость, боли в костях и суставах, периферическая нейропатия. Сообщалось, что лечение октреотидом отдельных больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, приводило к уменьшению размеров опухоли.
При карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как "приливы" и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение октреатида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.
При глюкагономах применение октреотида в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи, которая характерна для данного состояния. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдающегося при глюкагономах, и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах. У больных, страдающих диареей, октреотид вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.
При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в т.ч. и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.
У больных с инсулиномами октреотид уменьшает концентрацию иммунореактивного инсулина в крови. У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения концентрации инсулина в крови.
У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого ГР. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, которые до начала лечения были увеличены.
У больных гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРРПЖ) увеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, афинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду. Применение октреотида-депо в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГРРПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов.
У больных ГРПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом. При этом у всех больных, ответивших на комбинированную терапию с октреотидом-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.
В терапии акромегалии:
В терапии эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы:
В терапии гормонорезистентного рака предстательной железы:
В профилактике развития острого послеоперационного панкреатита:
Повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата
холелитиаз, сахарный диабет, беременность и лактация.
Опыт применения Октреотида-депо при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует. Поэтому, в период беременности препарат назначается только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется кормление грудью при применении препарата в период лактации.
Октреотид-депо следует вводить только глубоко внутримышечно (в/м), в ягодичную мышцу. При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать. Суспензию следует готовить непосредственно перед инъекцией. В день инъекции флакон с препаратом и ампулу с растворителем можно держать при комнатной температуре.
При лечении акромегалии у пациентов, для которых подкожное (п/к) введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет по 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. Начинать лечение Октреотидом-депо можно на следующий день после последнего п/к введения Октреотида. В дальнейшем дозу корригируют с учетом концентрации в сыворотке ГР и ИФР-1, а также клинических симптомов. Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (в частности, если концентрация ГР остается выше 2.5 мкг/л), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.
В тех случаях, когда после 3 месяцев лечения Октреотидом-депо в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР-1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии, можно уменьшить дозу Октреотида-депо до 10 мг. Однако у этих больных, получающих относительно небольшую дозу Октреотида-депо, следует продолжать тщательно контролировать сывороточные концентрации ГР и ИФР-1, а также симптомы заболевания.
Пациентам, получающим стабильную дозу Октреотида-депо, определение концентраций ГР и ИФР-1 следует проводить каждые 6 мес.
Пациентам, у которых хирургическое лечение и лучевая терапия недостаточно эффективны или вообще неэффективны, а также пациентам, нуждающимся в краткосрочном лечении в промежутках между курсами лучевой терапии до момента развития ее полного эффекта, рекомендуется провести пробный курс лечения п/к инъекциями Октреотида с целью оценки его эффективности и общей переносимости, и только после этого перейти на применение Октреотида-депо по вышеприведенной схеме.
При лечении эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы у пациентов, которым п/к введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет 20 мг каждые 4 недели. П/к введение Октреотида следует продолжать еще в течение 2 недель после первого введения Октреотида-депо.
У пациентов, не получавших ранее Октреотид п/к, рекомендуется начинать лечение именно с п/к введения Октреотида в дозе 0.1 мг 3 раза/сут в течение относительно короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.
В случае, когда терапия Октреотидом-депо в течение 3 мес обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить дозу Октреотида-депо до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели. В тех случаях, когда после 3 мес лечения Октреотидом-депо удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели. На фоне лечения Октреотидом-депо в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное п/к введение Октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения Октреотидом-депо. Это может происходить, главным образом, в первые 2 мес лечения, пока не достигнуты терапевтические концентрации октреотида в плазме.
При лечении гормонорезистентного рака предстательной железы рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. В дальнейшем дозу корригируют с учетом динамики концентрации ПСА в сыворотке, а также клинических симптомов. Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.
Лечение октреотидом-депо сочетают с применением дексаметазона, который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза).
Лечение октреотидом-депо и дексаметазоном больных, которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (депо формы) проводят 1 раз в 4 недели.
Пациентам, получающим Октреотида-депо, определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.
У пациентов с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования Октреотида-депо.
Для профилактики острого послеоперационного панкреатита препарат Октреотид-депо в дозе 10 или 20 мг вводится однократно не ранее, чем за 5 дней и не позднее, чем за 10 дней до предполагаемого оперативного вмешательства
Правила приготовления суспензии и введения препарата
Меры предосторожности при применении
При опухолях гипофиза, секретирующих ГР, необходимо тщательное наблюдение за больными, так как возможно увеличение размеров опухолей с развитием таких серьезных осложнений, как сужение полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения других методов лечения.
У 15-30% больных, получающих Октреотид п/к в течение длительного времени, возможно появление камней в желчном пузыре. Распространенность в общей популяции (возраст 40-60 лет) составляет 5-20%. Опыт длительного лечения Октреотидом пролонгированного действия больных акромегалией и опухолями ЖКТ и поджелудочной железы свидетельствует о том, что Октреотид пролонгированного действия, в сравнении с Октреотидом короткого действия, не приводит к повышению частоты образования камней желчного пузыря. Тем не менее, рекомендуется проведение УЗИ желчного пузыря перед началом лечения Октреотидом -депо и примерно каждые 6 мес в процессе лечения. Камни в желчном пузыре, если все-таки они обнаруживаются, как правило, бессимптомные. При наличии клинической симптоматики показано консервативное лечение (например, применение препаратов желчных кислот) или оперативное вмешательство.
У больных сахарным диабетом 1 типа Октреотид-депо может влиять на обмен глюкозы и, следовательно, снижать потребность во вводимом инсулине. Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и пациентов без сопутствующего нарушения углеводного обмена подкожные инъекции Октреотида могут приводить к постпрандиальной гликемии. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови и в случае необходимости корригировать гипогликемическую терапию.
У больных с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии (это связано с более выраженным подавляющим влиянием на секрецию ГР и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина). Показано систематическое наблюдение за этими больными.
До назначения октреотида больные должны пройти исходное УЗИ желчного пузыря.
Во время лечения Октреотидом-депо следует проводить повторные УЗИ желчного пузыря, предпочтительно, с интервалами 6-12 мес.
Если камни желчного пузыря обнаружены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии Октреотидом -депо по сравнению с возможным риском, связанным с наличием желчных камней.
В настоящее время не имеется каких-либо свидетельств того, что Октреотид-депо неблагоприятно влияет на течение или прогноз уже имеющейся желчнокаменной болезни.
Ведение больных, у которых камни желчного пузыря образуются в процессе лечения Октреотидом-депо.
а). Бессимптомные камни желчного пузыря.
Применение Октреотида-депо можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае не требуется никаких других мер, кроме продолжения проведения осмотров, сделав их, при необходимости, более частыми.
б) Камни желчного пузыря с клинической симптоматикой.
Применение Октреотида-депо можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае больного следует лечить так же, как и в других случаях желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями. Медикаментозное лечение включает применение комбинаций препаратов желчных кислот (например, хенодезоксихолевая кислота в дозе 7.5 мг/кг/сут. в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в той же дозе) под ультразвуковым контролем - до полного исчезновения камней.
Местные реакции: при в/м введении Октреотида-депо возможны боль, реже припухлость и высыпания в месте инъекции (как правило, слабо выражены, непродолжительны).
Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в животе, вздутие живота, избыточное газообразование, жидкий стул, диарея, стеаторея. Хотя выделение жира с калом может возрастать, на сегодняшний день нет доказательств того, что длительное лечение октреотидом может приводить к развитию дефицита некоторых питательных компонентов вследствие нарушения всасывания (мальабсорбция). В редких случаях могут отмечаться явления, напоминающие острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение брюшной стенки. Длительное использование Октреотида-депо может приводить к образованию камней в желчном пузыре.
Со стороны поджелудочной железы: сообщалось о редких случаях острого панкреатита, развившегося в первые часы или дни применения октреотида. При длительном применении отмечались случаи панкреатита, связанного с холелитиазом.
Со стороны печени:имеются отдельные сообщения о развитии нарушений функции печени (острый гепатит без холестаза с нормализацией показателей трансаминаз после отмены октреотида); медленное развитие гипербилирубинемии, сопровождающееся повышением показателей щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и, в меньшей степени, других трансаминаз.
Со стороны обмена веществ: поскольку Октреотид-депо оказывает подавляющее влияние на образование ГР, глюкагона и инсулина, он может влиять на обмен глюкозы. Возможно снижение толерантности к глюкозе после приема пищи. При длительном применении Октреотида п/к в некоторых случаях может развиться стойкая гипергликемия. Наблюдались также состояния гипогликемии.
Прочие: В редких случаях сообщалось о временном выпадении волос после введения октреотида,. возникновении: брадикардии, тахикардии, отдышки, кожной сыпи, анафилаксии. Имеются отдельные сообщения о развитии реакций гиперчувствительности.
В настоящее время о случаях передозировки Октреотида-депо не сообщалось.
Октреотид уменьшает всасывание из кишечника циклоспорина и замедляет всасывание циметидина.
При одновременном применении октреотида и бромокриптина биодоступность последнего повышается.
Имеются литературные данные о том, что аналоги соматостатина могут уменьшать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся ферментами цитохрома Р450, что может быть вызвано супрессией ГР. Поскольку невозможно исключить подобные эффекты октреотида, препараты, метаболизирующиеся ферментами системы цитохрома Р450 и с узким терапевтическим диапазоном (хинидин и терфенадин), следует назначать с осторожностью.
Влияние на способность управлять автомобилем и другимимеханизмами
В настоящее время не имеется данных о влиянии Октреотида-депо на способность к управлению автомобилем и работы с механизмами, требующими повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.
Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия.
По 0,0100 г, 0,0200 г или 0,0300г октреотида во флаконы темного стекла вместимостью 5 мл. По 2 мл растворителя (раствор маннита для инъекций 0,8%) в ампулы нейтрального стекла. 1 флакон с препаратом, 1 ампулу с растворителем (2 мл), 1 шприц однократного применения вместимостью 5 мл, 2 стерильные иглы, нож для вскрытия ампул или скарификатор ампульный, 2 спиртовых тампона упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной. Комплект рассчитан на одну инъекцию. 1 контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку или в пачку из картона коробочного.
По рецепту
В сухом защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата
Флакон с препаратом, шприц и иглы уничтожают отдельно.
Лиофилизат: 3 года
Растворитель: 3 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
АО «Фарм-Синтез»
Производитель лиофилизата:
Производитель растворителя (раствор маннита для инъекций 0,8%)
Выпускающий контроль:
АО «Фарм-Синтез»
Адрес: 115419, Россия, Москва, 2-ой Рощинский проезд, д. 8
Тел: (495) 796-94-33
факс: (495) 796-94-34
Юридический адрес: 111024, Россия, г. Москва, Кабельная 2-ая улица, д.2, стр.9
e-mail: info@pharm-sintez.ru
Организация, принимающая претензии:
АО «Фарм-Синтез»
Адрес: 115419, Россия, Москва, 2-ой Рощинский проезд, д. 8
Тел: (495) 796-94-33
факс: (495) 796-94-34
Юридический адрес: 111024, Россия, г. Москва, Кабельная 2-ая улица, д.2, стр.9
e-mail: info@pharm-sintez.ru
www.pharm-sintez.ru