| Фармакокинетические параметры | Фармакокинетические параметры | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC∞ (нг x ч/мл) | Cmax (нг/мл) | tmax (ч) | t1/2 (ч) | Cl 90% | |||||||
| тест | референс | тест | референс | тест | референс | тест | референс | Биодоступность (%) | Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;: | Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс: | Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс: |
| Вориностат | |||||||||||
| 4,2* ± 1,9 |
1,2** ± 0,35 |
1,5 (0,5–10) | 2,0 | ||||||||
| Примечание: После однократного перорального приема препарата в дозе 400 мг натощак. * - мкмоль/л ч; **- мкмоль/л. | |||||||||||
капсулы
вориностат 100,0 мг.
целлюлоза микрокристаллическая 44,33 мг, кроскармеллоза натрия 4,500 мг, магния стеарат 1,170 мг.
ОБОЛОЧКА КАПСУЛЫ
Титана диоксид (Е171) 2,9079%, желатин до 100%.
ЧЕРНИЛА
Опакод черный (Opacode Black) S-1-17822: шеллака глазури 45% раствор в этаноле 44,5%, краситель железа оксид черный 23,4%, бутанол 16,6%, изопропанол 12,5%, пропиленгликоль 2,0%, аммония гидроксид 28% 1,0%
или
Опакод черный (Opacode Black) S-1-17823: шеллака глазури 45% раствор в этаноле 44,5%, краситель железа оксид черный 23,4%, бутанол 2,2%, изопропанол 26,9%, пропиленгликоль 2,0%, аммония гидроксид 28% 1,0%.
Твердые желатиновые непрозрачные капсулы белого цвета (размер 3) с черной надписью «568» и белой надписью на черном фоне «100 mg». Содержимое капсул: порошок от белого до светло-оранжевого цвета.
Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (Класс I), а также HDAC6 (Класс II) (ПК50<86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетиловой группы от лизиновых остатков белков, в том числе гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов сопровождается транскрипционной активацией генов, в том числе генов-супрессоров опухолей, а их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, необходимая для аккумуляции ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.
По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз в широком диапазоне видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат демонстрирует противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.
Всасывание
После однократного перорального приема вориностата пациентами с рефрактерным или рецидивирующим распространенным раком в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей средние значения ± стандартное отклонение площади под кривой «концентрация – время» (AUC), максимальной плазменной концентрации препарата (Cmax) и медианы (диапазона) времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составили 5,5 ± 1,8 мкмоль/л час, 1,2 ± 0,62 мкмоль/л и 4 (2–10) часов соответственно.
После однократного перорального приема препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Cmax и медианы Tmax составили 4,2 ± 1,9 мкмоль/л ч, 1,2 ± 0,35 мкмоль/л и 1,5 (0,5–10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) величины всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Tmax на 2,5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.
При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Cmax и медианы Tmax в равновесном состоянии составили 6,0 ± 2,0 мкмоль/л ч, 1,2 ± 0,53 мкмоль/л и 4 (0,5–14) ч соответственно.
Распределение
В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным, AUC0‑24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно через 30 минут после введения.
Метаболизм
Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим b-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты.
Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно.
Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома P450 (CYP).
Выведение
Вориностат преимущественно метаболизируется в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 1% введенной дозы, следовательно, почечная экскреция практически не играет роли в выведении препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О-глюкуронид вориностата в количестве 16 ± 5,8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 8,6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52 ± 13,3% от введенной дозы вориностата. Период полувыведения (t½) вориностата и его О-глюкуронид метаболита составил около 2,0 часов, а период полувыведения 4-анилино-4-оксобутановой кислоты составил примерно 11 часов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.
Дети
Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности и не рекомендован к применению у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени. Данные рекомендации основаны на первичных данных проходящих фармакокинетических исследований у пациентов с легкой, умеренной (общий билирубин в 1,5–3 выше верхнего предела нормы) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени.
В целом из исследования вориностата исключают пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетические параметры препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не задействована в выведении вориностата из организма.
Препарат ЗОЛИНЗА® показан для лечения кожной Т‑клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.
Не проводилось адекватно контролируемых исследований препарата ЗОЛИНЗА® у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом ЗОЛИНЗА®. Если необходимость в лечении препаратом ЗОЛИНЗА® возникает в период беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.
Отсутствуют данные о секреции препарата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов и что ЗОЛИНЗА® может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения препаратом ЗОЛИНЗА® не рекомендуется.
Безопасность и эффективность препарата ЗОЛИНЗА® у детей не изучена.
По данным клинических исследований эффективность и безопасность препарата ЗОЛИНЗА® у пожилых пациентов (³ 65 лет) была сравнима с таковыми у молодых (< 65 лет). Возрастной коррекции дозы не требуется.
Рекомендуемая доза препарата ЗОЛИНЗА® составляет 400 мг один раз в сутки, препарат следует принимать во время еды.
В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг один раз в сутки в течение 5 последовательных дней в неделю, если необходимо.
Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности.
Возрастную коррекцию дозы у пожилых людей проводить не требуется.
Характерные связанные с лечением побочные эффекты при приеме препарата в режиме 400 мг один раз в сутки могут быть объединены в 4 группы симптомо-комплексов: симптомы со стороны органов желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (чувство усталости, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).
Наблюдаемые очень часто (≥ 1/10), связанные с лечением клинические и лабораторные побочные эффекты у пациентов с кожной Т‑клеточной лимфомой, принимавших препарат ЗОЛИНЗА® в режиме 400 мг один раз в сутки, описаны ниже.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень частые: тромбоцитопения, анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень частые: анорексия, снижение аппетита.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частые: диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень частые: алопеция.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень частые: мышечные спазмы.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень частые: дисгевзия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень частые: чувство усталости, озноб.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень частые: снижение веса, увеличение плазменной концентрации креатинина.
Из перечисленных выше очень часто встречающихся побочных эффектов степени тяжести 3–5 отмечали в отношении: тромбоцитопении (5,8%), анемии (2,3%), анорексии (2,3%), снижения аппетита (1,2%), тошноты (3,5%), мышечных спазмов (2,3%), чувства усталости (2,3%), ознобов (1,2%) и снижения веса (1,2%). Ни один из побочных эффектов не имел 5 степени тяжести.
Профиль побочных эффектов у пациентов, получавших другие дозы препарата, был аналогичным. Частота выраженных тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами препарата ЗОЛИНЗА® свыше 400 мг в режиме один раз в сутки.
Серьезные побочные эффекты
В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т‑клеточной лимфомой наблюдались следующие связанные с лечением серьезные побочные эффекты (вне зависимости от принимаемой дозы препарата).
Частые (> 1/100 и < 1/10), нечастые (> 1/1000 и < 1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечастые: стрептококковая бактериемия.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частые: тромбоцитопения, анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Частые: дегидратация.
Нарушения со стороны сосудов
Нечастые: тромбоз глубоких вен, артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частые: эмболия ветвей легочной артерии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечастые: диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечастые: ишемия печени.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечастые: ишемический инсульт, синкопы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечастые: боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.
Прекращение лечения
Из подгруппы пациентов с кожной Т‑клеточной лимфомой, принимавших препарат ЗОЛИНЗА® в режиме 400 мг один раз в сутки, 10,5% прекратили лечение в связи со связанными с лечением побочными эффектами, в частности, анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, кожными повреждениями и летальным исходом.
Изменение дозы
В подгруппе пациентов с кожной Т‑клеточной лимфомой, принимавших препарат ЗОЛИНЗА® в режиме 400 мг один раз в сутки, 10,5% пациентов потребовалось снизить дозу препарата ЗОЛИНЗА® в связи с побочными эффектами, в частности, увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Средняя продолжительность времени до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы препарата, составила 42 дня (от 17 до 263 дней).
Лабораторные и инструментальные данные
Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, получавших препарат в суточной дозе 400 мг, и у одного пациента, получавшего препарат в суточной дозе 350 мг.
Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т‑клеточной лимфомой, при этом выраженные сдвиги (3 степени) были отмечены только у 5,8% пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7% пациентов с кожной Т‑клеточной лимфомой, получавших препарат в суточной дозе 400 мг.
Транзиторное, невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1% пациентов с кожной Т‑клеточной лимфомой.
Протеинурия наблюдалась у 51,4% обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.
Дегидратация
Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезный, связанный с лечением побочный эффект, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим — не менее 2 литров жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.
Побочное действие у пациентов с другими (не кожной Т‑клеточной лимфомой) заболеваниями
Пациенты получали препарат по поводу солидных опухолей или других онкогематологических (не кожной Т‑клеточной лимфомы) заболеваний в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Связанные с лечением побочные эффекты в этой популяции пациентов были в целом сравнимы с профилем побочных эффектов, наблюдаемых у пациентов с кожной Т‑клеточной лимфомой. Частота отдельных побочных эффектов в этой популяции пациентов была выше. Наблюдаемые только в популяции пациентов с солидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями побочные эффекты включали: единичные эпизоды нарушения зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды артериальной гипертензии и васкулиты.
Специальной информации по лечению передозировки препаратом ЗОЛИНЗА® нет.
В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (один раз в сутки), 800 мг (по 400 мг два раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг три раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.
Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.
В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.
Антикоагулянты — производные кумарина
При одновременном приеме препарата ЗОЛИНЗА® и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение МНО (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного лечения препаратом ЗОЛИНЗА® и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.
Другие ингибиторы гистон-деацетилаз
Не следует назначать препарат ЗОЛИНЗА® одновременно с другими ингибиторами гистон-деацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования характерных для этого класса препаратов побочных эффектов. При одновременном лечении препаратом ЗОЛИНЗА® и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и дополнительные фармакокинетические данные
Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК50 > 75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, т.е. превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболическом преобразовании препарата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цитохрома CYP. Однако формальных исследований по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводили.
Капсулы не вскрывать, проглатывать целиком.
Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.
Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта
При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею, может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходных тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения препаратом ЗОЛИНЗА®.
Изменения гематологических параметров
Терапия препаратом ЗОЛИНЗА® может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения препаратом ЗОЛИНЗА® происходит существенное снижение числа тромбоцитов и/или уровня гемоглобина, следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.
Сосудистые нарушения
По имеющимся данным во время лечения возможно развитие таких осложнений, как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.
Печеночные нарушения
Исследования применения препарата ЗОЛИНЗА® у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. На основании этих исследований не рекомендуется прием препарата у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности.
Гипергликемия
Следует проводить мониторинг плазменного уровня глюкозы, в особенности у пациентов с уже имеющимся диабетом или риском развития диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.
Изменения лабораторных параметров
Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы, глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения, впоследствии — ежемесячно.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ
Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияние препарата ЗОЛИНЗА® на способность управления автомобилем или сложными механизмами.
Капсулы 100 мг.
По 120 капсул во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По рецепту
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Произведено:
Патеон Инк., Канада
Patheon Inc., Toronto Region Operations, 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, Canada L5N 7K9
Выпускающий контроль качества:
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands
ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ НАПРАВЛЯТЬ ПО АДРЕСУ:
ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Павловская, д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093
тел.: (495) 916-71-00
факс: (495) 916-70-94
