| Фармакокинетические параметры | Фармакокинетические параметры | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC∞ (нг x ч/мл) | Cmax (нг/мл) | tmax (ч) | t1/2 (ч) | Cl 90% | |||||||
| тест | референс | тест | референс | тест | референс | тест | референс | Биодоступность (%) | Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;: | Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс: | Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс: |
| Паклитаксел | |||||||||||
| 7962 | 2170 | 3 | 13,1-52,7 | ||||||||
| Примечание: При внутривенной инфузии в течение 3 часов в дозе 135 мг/м² | |||||||||||
| Паклитаксел | |||||||||||
| 6300 | 195 | 24 | 13,1-52,7 | ||||||||
| Примечание: При внутривенной инфузии в течение 24 часов в дозе 135 мг/м² | |||||||||||
концентрат для приготовления раствора для инфузий
В 1 мл препарата содержится действующее вещество: паклитаксел 6,0 мг.
В 1 мл препарата содержатся вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат 527,0 мг, кислота лимонная 3,0 мг, этанол до 1 мл
Прозрачная слегка вязкая жидкость, цвет от бесцветного до бледно-желтого.
Противоопухолевое средство растительного происхождения, получаемое полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать, предотвращая деполимеризацию, их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или “пучков” микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множества звездчатых скоплений (астеров) во время митоза.
Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.
При внутривенной (в/в) инфузии в течение 3 часов в дозе 135 мг/м2 максимальная концентрация (Cmax) составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) – 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 часов – 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Cmax и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24 ч введении – на 87% и 26% соответственно.
Связь с белками плазмы – 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани – 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита – 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3СА4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).
Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м2 соответственно. 90% препарата выводится с желчью в виде метаболитов. В небольшом количестве (от 1,3 до 12,6% в зависимости от уровня введенной дозы) выводится в неизмененном виде с мочой.
тромбоцитопения (менее 100000/мкл), печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.
Безопасность и эффективность паклитаксела у детей не установлена.
Для профилактики развития выраженных аллергических реакций всем больным перед началом инфузии должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь или внутримышечно за 12 и 6 часов до введения препарата Митотакс®, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения препарата Митотакс®.
При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Митотакс® вводится внутривенно в виде 3-х часовой или 24-х часовой инфузии в дозе 175 мг/м2 или 135 мг/м2 соответственно с интервалом между введениями 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).
Повторные введения препарата Митотакс® проводятся при содержании нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл крови и тромбоцитов – ≥100000/мкл.
Больным, у которых после предыдущих введений паклитаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу препарата Митотакс® следует снизить на 20 %.
Правила приготовления, введения и хранения раствора:
Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением. Концентрат разводят 0,9% раствором натрия хлорида, или 5% раствором декстрозы, или комбинацией 5% раствором декстрозы с 0,9% раствором натрия хлорида, или комбинацией 5% раствора декстрозы в растворе Рингера. Конечная концентрация паклитаксела в растворе должна составлять от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора может сохраняться.
При приготовлении, хранении и введении препарата Митотакс® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.
Растворы препарата Митотакс® следует готовить и хранить в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых системах и вводить через инфузионные системы с внутренней поверхностью из полиэтилена, а также через подсоединенный к системе мембранный фильтр с размером пор не более 0,22 микрон.
Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.
Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом, гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.
Аллергические реакции:кожная сыпь, “приливы” крови к коже лица и верхней части грудной клетки, ангионевротический отек, бронхоспазм, генерализованная крапивница, снижение артериального давления, боли за грудиной.Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления (АД), реже – повышение АД, брадикардия или тахикардия, нарушение ритма, атриовентрикулярная блокада, желудочковая бигеминия, изменения на ЭКГ, тромбоз венозных сосудов.
Со стороны дыхательной системы:интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия (главным образом, парестезии). Редко – судорожные припадки типа grand mal, атаксия, энцефалопатия, поражение зрительного нерва, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор; имеются единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите; увеличение активности «печеночных» трансаминаз (чаще АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, редко нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.
Со стороны органов чувств: снижение остроты зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение.
Местные реакции:тромбофлебит,болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.
Прочие: астения и общее недомогание, снижение толерантности к инфекциям (любой этиологии).
Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.
Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.
Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).
Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм паклитаксела.
Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.
Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.
Лечение препаратом Митотакс® должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.
Если Митотакс® используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Митотакс®, а затем цисплатин.
Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, частоту сердечных сокращений и число дыханий (особенно на протяжении первого чaca инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию препарата Митотакс® следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.
В случаях развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.
Пациентам во время лечения препаратом Митотакс® и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Митотакс® является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл: по 30 мг/5 мл, 100 мг/16,7 мл, 250 мг/41,7 мл и 300 мг/50 мл в бесцветных стеклянных флаконах, укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком с предохранительной пластиковой крышечкой серого цвета для флаконов по 5 мл, красного цвета для флаконов по 16,7 мл, фиолетового цвета для флаконов по 41,7 мл и зеленого цвета для флаконов по 50 мл.
По 1 флакону по 5 мл, 16,7 мл, 41,7 мл и 50 мл вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
По 1 флакону (16,7 мл, 41,7 мл и 50 мл) в контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
По рецепту
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Д-р Редди’с Лабораторис Лтд., Индия
Д-р Редди’с Лабораторис Лтд., Индия
Dr. Reddy´s Laboratories Ltd., India
Упаковано*
Филиал «Наукопрофи» ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН,
Россия, 115478, г. Москва, Каширское ш., д.24, стр.18.
Тел./факс: (499) 324-14-34
Адрес места производства
Участки № 137, 138 и 146, Кооперативно-промышленный комплекс Шри Венкатесвара, Болларам, Джиннарам Мандал, Медак Дистрикт, Андхра Прадеш, Индия.
* При упаковке препарата в России.
Сведения о рекламациях и нежелательных лекарственных реакциях направлять по адресу:
Представительство фирмы «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.»:
115035, г. Москва, Овчинниковская наб., д. 20, стр.1
тел: +7 (495) 795-39-39
факс: +7 (495) 795-39-08
