---

Фармакокинетика

---

Лекарственная форма

капсулы

Состав / активное вещество

тафамидис меглюмин 20,0 мг.

Вспомогательные вещества

макрогол 400 481,0 мг, полисорбат 80 66,0 мг, сорбитана олеат 33,0 мг

Оболочка

Состав желатиновой капсулы:

L3DXHBAHR Желатин Прозрачный 366,6 мг (желатин (195 АН 8) 216,6 мг,  сорбитола специальная глицериновая смесь 150,0 мг), краситель железа оксид желтый 1,0 мг, титана диоксид 2,1 мг

Состав чернил «Opacode® (WB) NSP-78-10015»:

Этанол денатурированный 31,89%, аммиака раствор 28 % 1,00 %, изопропанол 9,40%,  вода очищенная 11,60% , макрогол 400 2,70%, поливинилацетата фталат 13,31%, пропиленгликоль 25,90 %, кармин 4,15%, краситель бриллиантовый голубой 0,05%

Описание лекарственной формы

Продолговатые, непрозрачные, желтые мягкие желатиновые капсулы с  надписью красного цвета  «VYN 20».

Содержимое капсулы – от белого до  розового цвета суспензия.

Фармакодинамика

Тафамидис является принципиально новым селективным стабилизатором транстиретина (ТТ). Тафамидис с отрицательной кооперативностью связывается с двумя тироксинсвязывающими участками ТТ в нативной (тетрамерной) форме, что предотвращает диссоциацию комплекса на мономеры и замедляет амилоидогенез. Ингибирование диссоциации тетрамерных форм ТТ обосновывает целесообразность применения тафамидиса для замедления прогрессирования транстиретинового амилоидоза, — главным образом, семейной транстиретиновой амилоидной полинейропатии (ТТ-СТАП).

Анализ стабилизации ТТ использовался в качестве фармакодинамического маркера для оценки стабильности тетрамера ТТ в условиях денатурации.

Тафамидис стабилизировал как немутантный тип ТТ-тетрамера, так и тетрамеры 10 вариантов ТТ, в рамках клинических исследований, после ежедневного однократного применения тафамидиса в дозе 20 мг. Также тафамидис стабилизировал дополнительные 25 вариантов ТТ-тетрамера в исследованиях ex vivo, в совокупности демонстрируя стабилизацию 36 амилоидогенных генотипов ТТ.

Было установлено, что такие параметры, как возраст, пол, расовая принадлежность, модифицируемый индекс массы тела, вариация гена ТТ, тяжесть и длительность заболевания не влияют на фармакодинамику тафамидиса.

Безопасность и эффективность тафамидиса в дозе 20 мг ежедневно оценивалась в ходе мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо контролируемого исследования с общим количеством пациентов 128. Через 18 месяцев лечения, группа пациентов, принимавших тафамидис, продемонстрировала отсутствие прогрессии заболевания по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Также, в первой группе пациентов наблюдалось меньшее снижение общего качества жизни по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание

При однократном приеме тафамидиса в дозе 20 мг натощак максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигалась спустя 1,75 ч (t_max — медиана времени достижения максимальной концентрации). Одновременный прием пищи снижал скорость, но не степень всасывания. Полученные результаты подтвердили возможность приема тафамидиса как совместно с пищей, так и независимо от приема пищи.

Распределение

Тафамидис очень хорошо связывается с белками (99,9 %) плазмы крови. Наблюдаемый равновесный объем распределения составляет 25,7 литра.

Активность связывания тафамидиса с белками плазмы крови была оценена в исследованиях с плазмой животных и человека. Сродство тафамидиса к ТТ в 1000 раз выше, чем к альбумину. Таким образом тафамидис преимущественно связывается с ТТ, несмотря на то, что концентрация альбумина в плазме крови (600 мкМ) значительно превышает концентрацию ТТ (3,6 мкМ).

Метаболизм и выведение

Однозначные подтверждения того, что тафамидис выводится у человека с желчью, отсутствуют, однако на основании результатов доклинических исследований предполагается, что метаболизм тафамидиса протекает путем глюкуронирования с последующим выведением с желчью. Этот путь метаболизма и экскреции наиболее вероятен для человека, так как примерно 59 % от всей принятой дозы выводится через кишечник преимущественно в неизмененном виде и примерно 22 % выводится через почки, в основном в виде метаболита, образованного при глюкуронировании.  При приеме тафамидиса в дозе 20 мг один раз в сутки в течение 14 дней, средний период полувыведения в равновесном состоянии у здоровых людей составлял 59 ч, средний общий клиренс составлял 0,42 л/ч.

Линейность зависимости временных точек от дозы При применении тафамидиса  в дозах 15, 30 или 60 мг 1 р/сут в течение 14 дней значения C_maxи площади под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 30 мг и возрастали менее интенсивно, чем возрастала доза, в диапазоне доз от 30 до 60 мг.

После многократного приема тафамидиса в дозе 20 мг средний период полувыведения и клиренс при пероральном приеме были аналогичны показателям, зарегистрированным при однократном приеме, что свидетельствует об отсутствии  индукции или ингибирования метаболизма тафамидиса .

Достижение равновесного состояния (ss) наблюдалось к 14 дню  приема тафамидиса в дозе 20 мг 1 р/сут в течение  14 дней. Значения C_max(ss) и C_min(ss) составляли 2,7 и 1,6 мкг/мл соответственно.

Применение в особых популяциях

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов старше 60 лет расчетный клиренс препарата в равновесном состоянии был в среднем на 19 % ниже, чем у пациентов младше 60 лет. Однако предполагается, что такое отличие клиренса не является клинически значимым и не способно вызывать клинически существенные отклонения концентрации тафамидиса в равновесном состоянии в сравнении с концентрацией у более молодых людей.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Фармакокинетические данные указывали на снижение системной экспозиции (примерно на 40 %) и повышение общего клиренса (0,52 л/ч по сравнению с 0,31 л/ч) тафамидиса у людей с нарушениями функции печени средней степени (7–9 (включительно) баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми людьми. Поскольку концентрации ТТ у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести снижены по сравнению со здоровыми людьми, экспозиция тафамидиса, релевантная концентрации ТТ, будет достаточной для стабилизации тетрамера ТТ в этой группе пациентов. Экспозиция тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени была аналогична экспозиции у здоровых людей.

Информация об экспозиции тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение тафамидиса у пациентов с нарушениями функции почек специально не изучалось. Тафамидис преимущественно метаболизируется  путем глюкуронирования и предположительно выводится по гепатобилиарному пути. Влияние клиренса креатинина (КК) на фармакокинетику (ФК) тафамидиса было изучено в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с КК > 30 мл/мин. При вычислении фармакокинетических показателей не было выявлено никаких различий клиренса тафамидиса в равновесном состоянии между пациентами с КК < 80 мл/мин и пациентами с КК > 80 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≤ 30 мл/мин) отсутствуют.

Показания к применению

Виндакель показан для лечения транстиретинового амилоидоза у взрослых с клинически выраженной полинейропатией с целью задержки развития нарушений в периферических нервах.

Противопоказания

- гиперчувствительность к тафамидису или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

- беременность, период грудного вскармливания;

- врожденная непереносимость фруктозы;

- детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Препарат Виндакель следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Беременность и период лактации

Беременность

Не рекомендуется применение тафамидиса в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих контрацептивы.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение одного месяца после завершения лечения тафамидисом.

Информация об опыте применения тафамидиса в период беременности отсутствует. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.  

Период грудного вскармливания

Влияние тафамидиса на детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получающих терапию тафамидисом, не изучалось. Однако в доклинических исследованиях было установлено, что тафамидис проникает в молоко кормящих крыс. Не получено никаких клинических данных, которые бы свидетельствовали о проникновении тафамидиса в женское грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Женщины, получающие тафамидис, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований, тафамидис не оказывал отрицательного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Виндакель составляет 20 мг, внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Капсулу следует принимать целиком. Не следует разжевывать, разламывть или разрезать капсулу.

В случае пропуска дозы препарата, пациент должен принять пропущенную дозу сразу же после того, как вспомнит о пропуске. Однако если наступило время приема следующей дозы, принимать пропущенную дозу не следует; пациент должен принять следующую дозу согласно обычному графику приема. Не следует принимать двойную дозу.

Применение у детей

Виндакель не должен применяться у детей, поскольку транстиретиновая амилоидная полинейропатия не встречается в этой группе пациентов.

Применение у пациентов пожилого возраста

Данные о применении препарата у пациентов пожилого возраста крайне ограничены.

У пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени

У пациентов с нарушениями функции почек или с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.

Тафамидис не исследовался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому его следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.

Побочное действие

ТТ-СТАП – это редкое заболевание.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Очень частые	≥10 %
Частые	≥1 % и <10 %
Нечастые	≥0,1 % и <1 %
Редкие	≥0,01 % и <0,1 %
Очень редкие	<0,01 %

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, боль в верхних отделах живота.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые – инфекция мочевыводящих путей, вагинальная инфекция.

Передозировка

Данные о случаях передозировки тафамидисом отсутствуют.

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев максимальная доза тафамидиса составляла 480 мг однократно и 60 мг 1 р/сут ежедневно в течение двух недель. При применении препарата в указанных дозах не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции.

Лекарственное взаимодействие

В ходе клинического исследования среди здоровых добровольцев тафамидис не индуцировал и не ингибировал изофермент CYP3A4. Исследования in vitroтакже показали, что тафамидис не оказывает значительного индуцирующего или ингибирующего воздействия на изоферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

Согласно результатам исследований in vitro, маловероятно лекарственное взаимодействие тафамидиса в клинически значимых дозах с субстратами уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), переносчиков P-гликопротеина, переносчиков органических анионов (OAT1 и OAT3) или полипептидных переносчиков органических анионов (OATP1B1 и OATP1B3).

Тем не менее, в исследованиях in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и может увеличивать системную экспозицию субстратов этого переносчика (например, метотрексата, розувастатина и иматиниба).

Аналогичным образом тафамидис ингибирует активность переносчиков захвата OAT1 и OAT3 (переносчики органических анионов). При нахождении в организме в клинически значимых концентрациях он может взаимодействовать с субстратами этих переносчиков (например, с нестероидными противовоспалительными препаратами, с буметанидом, фуросемидом, ламивудином, метотрексатом, осельтамивиром, тенофовиром, ганцикловиром, адефовиром, цидофовиром, зидовудином и зальцитабином).

Исследования влияния других лекарственных препаратов на тафамидис не проводились.

При однократном приеме мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в дозе 7,5 мг до и после 14-дневного курса приема тафамидиса в дозе 20 мг 1 р/сут значительного влияния на фармакокинетику мидазолама  или на образование его активного метаболита (1-гидроксимидазолама) не наблюдалось. Общая системная экспозиция (AUC0-¥)  и общий клиренс (CL/F) мидазолама были эквивалентны до и после приема исследуемого препарата.  Кроме того, тафамидис не индуцировал активность изофермента CYP3A4 ни у мужчин, ни у женщин.

Особые указания

Клинических исследований о применении тафамидиса у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не проводилось. Эффективность и безопасность препарата Виндакель у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не установлена.

Влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований о влиянии тафамидиса на способность управлять автотранспортом  не проводилось.

Форма выпуска

Капсулы 20 мг.

По 15 капсул в блистере ПВХ/ПХТФЭ/ПВХ/алюминиевой фольги.

2 соединенных вместе блистера по 15 капсул  помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

18 месяцев. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Владелец РУ

Пфайзер Инк., США

235 Ист 42-ая Стрит, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 10017, США

Производитель

Каталент Фарма Солюшнз  ЭлЭлСи, США

2725, Шерер Драйв, Санкт-Петербург, 33716-1016, США

Выпускающий контроль качества

Пенн Фармасьютикал Сервисез Лимитед, Соединенное Королевство

Блоки 23-24, Тафарнобак Индастриал Истейт, Тафарнобак, Тредегер, Гвент NP22 3АА, Соединенное Королевство

Представитель

Претензии потребителей направлять по адресу  ООО «Пфайзер»

123317 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

Телефон: + 7 (495) 287-5000

Факс: +7 (495) 287-5300/287-5067