Сутент®
ОРИГИНАЛ
GMP
Производство: Италия
Контроль качества: Италия
Субстанция: Ирландия
Сутент®
  • Производитель: ООО «Пфайзер»
  • Номер РУ: ЛСР-002516/07
  • Стандарт производства готовой формы: (EU) IT/173/H/2016
  • Стандарт производства активного вещества: (RU) GMP-00246/17/IE
  • АТХ код: L01XE04 - Sunitinib
  • Форма выпуска: капсулы
  • Дозировка: 12,5 мг, 25 мг, 50 мг.
  • Упаковка: 28

Фармакокинетика

Страна, в которой проводились КИ: Италия
Фармакокинетические параметры Фармакокинетические параметры
AUC (нг x ч/мл)Cmax (нг/мл)tmax (ч)t1/2 (ч) Cl 90%
тестреференстестреференстестреференстестреференс Биодоступность (%) Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;:Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс:Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс:
Сунитиниб
6-12 40-60

Инструкция

по медицинскому применению препарата

Лекарственная форма

капсулы

Состав / активное вещество

1 капсула дозировкой 12,5 мг содержит:

активное вещество: сунитиниба малат 16,7 мг, эквивалентно 12,5 мг сунитиниба.

1 капсула дозировкой 25 мг содержит:

активное вещество: сунитиниба малат 33,4 мг, эквивалентно 25 мг сунитиниба.

1 капсула дозировкой 50 мг содержит:

активное вещество: сунитиниба малат 66,8 мг, эквивалентно 50 мг сунитиниба.

Вспомогательные вещества

1 капсула дозировкой 12,5 мг содержит:

вспомогательные вещества: маннитол 80,0 мг, кроскармелоза натрия 6,6 мг, повидон 5,6 мг, магния стеарат 1,1 мг.

1 капсула дозировкой 25 мг содержит:

вспомогательные вещества: маннитол 39,663 мг, кроскармелоза натрия 5,01 мг, повидон 4,175 мг, магния стеарат 1,252 мг.

1 капсула дозировкой 50 мг содержит:

вспомогательные вещества: маннитол 79,326 мг, кроскармелоза натрия 10,02 мг, повидон 8,35 мг, магния стеарат 2,504 мг.

Оболочка

Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, железа оксид красный; железа оксид желтый и железа оксид черный (для дозировок 25 мг и 50 мг).

Описание лекарственной формы

Капсула 12,5 мг. Твердая желатиновая капсула с крышечкой и основанием красно-коричневого цвета, на крышечке которой напечатано "Pfizer", а на корпусе - "STN 12,5 mg".

Капсула 25 мг. Твердая желатиновая капсула с крышечкой коричневато-оранжевого цвета и основанием красно-коричневого цвета, на крышечке которой напечатано "Pfizer", а на корпусе - "STN 25 mg".

Капсула 50 мг. Твердая желатиновая капсула светлого коричневато-оранжевого цвета, на крышечке которой напечатано "Pfizer", а на корпусе - "STN 50 mg".

Надпись на капсуле любой дозировки наносится чернилами белыми.

Капсула содержит гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Фармакодинамика

Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa и PDGRFb), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFb, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессируюших целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET, или KIT) in vitro и PDGRFb- и VEGRF2- зависимый ангиогенез in vivo.

Фармакокинетика

Сунитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации Смакс составляло 6-12 часов (Тмакс) после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы составляло 95 и 90 %, соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения в тканях (Vd/F) составляла 2230 л. При применении сунитиниба в дозах 25 – 100 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе.

Рассчитанное значение константы диссоциации изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11) показывает, что вероятность клинически значимого взаимодействия сунитиниба и его активного метаболита с препаратами, метаболизируемыми перечисленными изоферментами, мала.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты CYP, в том числе CYP3A4.

Метаболизм сунитиниба осуществляет в основном изоферментом CYP3A4, фермент цитохрома Р450, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.

Сунитиниб выводится в основном кишечником (61 %); через почки в виде препарата и его метаболитов выводится примерно 16 % от введенной дозы. Сунитиниб и его главный активный метаболит являются основными веществами, обнаруженными в плазме, моче и фекалиях с радиоактивностью соответственно 91,5 %, 86,4 % и 73, 8 %. Меньшие метаболиты обнаруживаются в моче и фекалиях, но не обнаруживаются в плазме. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34-62 л/час (с вариабельностью этого показателя у различных пациентов до 40 %).

После однократного перорального приема препарата здоровыми добровольцами время полувыведения сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 и 80-110 часов, соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62,9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Возраст, вес, клиренс креатинина, раса, пол или оценка согласно классификации Восточной объединенной группы онкологов (шкала ECOG) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита.

Печеночная недостаточность

Сунитиниб и его основной метаболит метаболизируются преимущественно ферментами печени. Системная экспозиция сунитиниба была одинаковой у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью). Сунитиниб не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры сунитиниба не меняются у пациентов с клиренсом креатинина 42-347 мл/мин. После однократного введения сунитиниба его системная экспозиция не менялась у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Несмотря на то, что ни сунитиниб, ни его активный метаболит не выводятся при проведении гемодиализа у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, у таких пациентов системная экспозиция была ниже на 47 % для сунитиниба и на 31 % для его активного метаболита.

Масса тела и качество жизни: популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы препарата в зависимости от массы тела и качества жизни по классификации Восточной объединенной группы онкологов (ECOG).

Пол: имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Показания к применению

  • гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;
  • распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;
  • распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами;
  • нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата;
  • тяжелая степень печеночной недостаточности;
  • беременность и период кормления грудью;
  • детский возраст (эффективность и безопасность препарата Сутент® у детей не установлена).

С осторожностью

Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала Q-T в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца (инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность), цереброваскулярными осложнениями или транзиторными ишемическими нарушениями, или легочной эмболией, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, при легкой и средней степени печеночной недостаточности, а также при почечной недостаточности. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, а также при одновременном применении с бисфосфонатами.

Беременность и период лактации

Исследования применения сунитиниба у беременных не проводились. На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.

Сутент® не следует применять беременным или женщинам, которые не используют надежные способы контрацепции.

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии препаратом Сутент®, необходимо использовать надежные методы контрацепции. В том случае, если препарат применяется во время беременности или беременность наступила на фоне применения препарата Сутент®, пациентку следует предупредить о возможном риске для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности в период терапии препаратом Сутент®.

Нет данных о том, выделяется ли сунитиниб или его активный метаболит в грудное молоко. Следует прекратить грудное вскармливание на фоне приема препарата Сутент®, так как обычно лекарственные средства выделяются в грудное молоко и риск побочного действия на ребенка велик.

Способ применения и дозы

Внутрь. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости:

рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг в день внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами:

рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг в день внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Нерезектабельные или метастатические, высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания:

рекомендуемая доза препарата составляет 37,5 мг ежедневно без перерыва.

Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Пациент должен принять обычную назначенную дозу препарата на следующий день.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности суточная доза препарата Сутент® может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг и должна составлять не более 75 мг и не менее 25 мг для пациентов с гастроинтестинальными и почечноклеточными опухолями. В зависимости от индивидуальной  переносимости может потребоваться временное прекращение приема препарата. Для пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза препарата Сутент® должна составлять не более 50 мг в день.

При появлении признаков прогрессирования заболевания применение препарата Сутент® следует прекратить.

Следует избегать одновременного применения препарата Сутент® с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться уменьшение суточной дозы препарата Сутент® минимум до 37,5 мг в день при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и минимум до 25 мг в день при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Также следует избегать совместного применения препарата Сутент® с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться увеличение суточной дозы препарата Сутент®, которое должно проводиться поэтапно на 12,5 мг (до 87,5 мг в день при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62,5 мг в день при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы), основываясь на тщательном мониторировании переносимости препарата.

Применение у детей: эффективность и безопасность препарата Сутент® у детей не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Применение у больных с нарушением функции печени: у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А, В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован.

Применение у больных с нарушением функции почек: у больных почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (в том числе при проведении гемодиализа) не требуется коррекции начальной дозы препарата. Дальнейший подбор дозы у данной категории больных следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

Побочное действие

Наиболее важными серьезными побочными явлениями, связанными с лечением препаратом Сутент®, являлись: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоцитопения, опухолевое кровотечение, фебрильная нейтропения и повышение артериального давления.

Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней, связанными с лечением препаратом Сутент®, являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота, а также нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, нарушение вкуса, анорексия и повышение артериального давления.

Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях по крайней мере у > 5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системно-органным классам, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные явления расположены в порядке уменьшения степени тяжести.

Частота: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Система органов

Частота

Нежелательная реакция

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Инфекции*

Часто

Вирусные инфекции, респираторные инфекции, абсцесс, грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис

Нечасто

Некротизирующий фасциит, бактериальные инфекции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия

Часто

Лимфопения

Нечасто

Панцитопения

Редко

Тромботическая микроангиопатияа,**

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Реакции гиперчувствительности

Редко

Ангионевротический отек

Нарушения со стороны эндокринной системы

Очень часто

Гипотиреоз

Нечасто

Гипертиреоз, тиреоидит

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Обезвоживание**, гипогликемия

Редко

Синдром лизиса опухоли**

Нарушения психики

Очень часто

Бессонница или повышенная сонливость

Часто

Депрессия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Дисгевзия, головная боль, нарушение вкуса

Часто

Головокружение, парестезии, периферическая нейропатия, гипестезия, гиперестезия

Нечасто

Внутримозговое кровоизлияние**, нарушение мозгового кровоснабжения**, транзиторная ишемическая атака

Редко

Инсульт, синдром задней обратимой энцефалопатии, агевзия

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

Периорбитальный отек, отек век, повышение слезоотделения

Нарушения со стороны сердца

Часто

Ишемия миокардаб**, снижение или нарушение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)в

Нечасто

Инфаркт миокардаг**, сердечная недостаточность**, в том числе хроническая, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, кардиомиопатия**, нарушение функции левого желудочка**, перикардиальный выпот, экссудативный перикардит

Редко

Мерцание и трепетание предсердий по типу «пируэт»

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

Повышение артериального давления

Часто

Венозные тромбоэмболии, в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии**, «приливы», периферические отеки

Нечасто

Кровотечение из опухоли**

Неизвестно

Артериальная тромбоэмболия**

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Диспноэ, носовое кровотечение, кашель

Часто

Орофариангеальные болид, кровохарканьее**, плевральный выпот, сухость слизистой оболочки полости носа, заложенность носа

Нечасто

Дыхательная недостаточность

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея, тошнота, рвота, боль в области животаж, стоматитз, запор, диспепсия, глоссодиния (невралгия языка), анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение**, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, вздутие живота, кровоточивость десен, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, хейлит, боль в области заднего прохода, геморрой, ректальное кровотечение, отрыжка, дискомфорт в животе

Нечасто

Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта**

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто

Холецистити, печеночная недостаточность**

Редко

Гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), изменение окраски кожик, сыпьл, изменение цвета волос, сухость кожи, волдыри, эритема

Часто

Алопеция, кожный зуд, шелушение кожи, кожные реакции, поражения кожи, нарушение роста ногтей, эксфолиативный дерматит, гиперкератоз, акне, гиперпигментация кожи, экзема

Редко

Мультиформная эритема**, синдром Стивенса-Джонсона**, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз**

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Боль в конечностях, артралгия

Часто

Миалгия, мышечный спазм, боль в спине, мышечная слабость

Нечасто

Остеонекроз челюсти, формирование свищей**

Редко

Рабдомиолиз**, миопатия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Почечная недостаточность**, хроматурия (изменение окраски мочи), протеинурия

Нечасто

Нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, кровотечение из мочевыводящих путей

Редко

Нефротический синдром

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемостьм, мукозиты, отекн, лихорадка

Часто

Озноб, гриппоподобный синдром, боль в области грудной клетки

Нечасто

Замедленное заживление ран

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто

Повышение активности липазы в плазме крови

Часто

Повышение активности амилазы и креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, снижение концентрации  белых кровяных телец в плазме крови, снижение концентрации тромбоцитов, гемоглобина в плазме крови, снижение массы тела, повышение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови, повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации креатинина в плазме крови

а. Этот термин объединяет понятия «тромботическая микроангиопатия», «тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура», «гемолитико-уремический синдром».

б Этот термин объединяет понятия «острый коронарный синдром», «стенокардия», «нестабильная стенокардия», «окклюзия коронарных артерий», «ишемия миокарда».

в Этот термин объединяет понятия «снижение фракции выброса» и «нарушение фракции выброса».

г Этот термин объединяет понятия «острый инфаркт миокарда», «инфаркт миокарда», «безболевая форма инфаркта миокарда».

д Этот термин объединяет понятия «боль в гортанно-глоточной области» и «боль в области ротоглотки».

е Этот термин объединяет понятия «кровохарканье» и «легочное кровотечение».

ж Этот термин объединяет понятия «боль в животе», «боль в верхней части живота» и «боль в нижней части живота».

з Этот термин объединяет понятия «стоматит» и «афтозный стоматит».

и Этот термин объединяет понятия «холецистит» и «некалькулезный холецистит».

к Этот термин объединяет понятия «изменение окраски кожи», «окрашивание кожи в желтый цвет» и «нарушение пигментации».

л. Этот термин объединяет понятия «сыпь», «эритематозная», «пятнистая», «папулезная», «отрубевидная», «генерализованная», «псориазоподобная».

м Этот термин объединяет понятия «усталость» и «слабость».

н Этот термин объединяет понятия «отек лица», «отек», «периферический отек».

* Подробное описание побочных реакций см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций».

** Данная побочная реакция может приводить к летальному исходу.

У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог, в некоторых случаях с летальным исходом.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии (ТМА), иногда с летальным исходом. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Инфекции и инвазии: сообщается о случаях серьезных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часть из которых завершились летальным исходом. Инфекции, развивающиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычными для онкологических больных, например, респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), абсцесс (например, ротовой полости, области гениталий, аноректальной области, кожных покровов, конечностей, висцеральный абсцесс). Часто инфекции могут иметь бактериальную, вирусную или грибковую природу.

Отмечались редкие случаи некротизирующего фасциита, включая поражение промежности, иногда с летальным исходом.

Со стороны костно-мышечной системы: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Пациенты, у которых наблюдаются симптомы токсического поражения мышечной ткани, должны получить соответствующую терапию.

Нарушения со стороны сосудов: имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих Сутент®. Наиболее частыми были: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт. Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе.

В клинических исследованиях отмечали развитие тромбоэмболии легочной артерии. В одном случае прием препарата Сутент® был отменен. В нескольких случаях потребовалось снижение дозы препарата Сутент® или временное прекращение терапии. После возобновления терапии у этих пациентов в дальнейшем не наблюдали случаев тромбоэмболии легочной артерии.

Передозировка

Специфического антидота не существует. При передозировке лечение симптоматическое. При необходимости, рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка. Имеются сообщения о случаях передозировки. В некоторых из этих случаев отмечали побочные реакции, соответствующие профилю безопасности препарата.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, повышает Сmax и AUC0-∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49 % и 51 %, соответственно. Применение препарата Сутент® совместно с другими ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению концентрации сунитиниба.

Следует избегать совместного приема мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с препаратом Сутент® или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо уменьшить суточную дозу сунитиниба на 12,5 мг до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, снижает Сmax и AUC0-∞ у здоровых добровольцев на 23 % и 46 %, соответственно.

Применение препарата Сутент® совместно с другими индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба.

Следует избегать совместного приема мощных индукторов изофермента CYP3A4 с препаратом Сутент® или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо увеличить дозу сунитиниба на 12,5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и 62,5 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Особые указания

Лечение препаратом Сутент® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В начале каждого цикла терапии препаратом Сутент® следует проводить полный анализ гематологических показателей.

Кровотечения

Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Имеются сообщения о развитии легочного кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб по поводу почечноклеточного рака, гастроинтестинальных опухолей или немелкоклеточного рака легких. Важно: сунитиниб не зарегистрирован для лечения немелкоклеточного рака легких. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови.

Носовое кровотечение, связанное с терапией сунитинибом было самым частым типом кровотечений у пациентов с солидными опухолями и возникало в 8 % случаев. Отмечалось в половине случаев у пациентов с геморрагическими осложнениями.

Сердечно-сосудистая система

Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы (РTK) и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом, такие как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения или транзиторные ишемические нарушения, или легочная эмболия, большему риску развития связанной с лечением дисфункции левого желудочка. При назначении препарата Сутент® этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза.

Во время терапии препаратом Сутент® пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН). ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.

При проявлении клинических признаков ХСН лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков ХСН, но с показателями ФВЛЖ менее 50 % или уменьшении этого показателя более чем на 20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

В пострегистрационном периоде отмечались случаи нарушения сердечной функции (иногда с летальным исходом), такие как сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ишемия миокарда и инфаркт миокарда. Следует с осторожностью применять сунитиниб у пациентов с имеющимся риском развития данных нарушений. На основании данной информации предполагается, что применение сунитиниба может повышать риск развития кардиомиопатии. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, не было других факторов риска развития кардиомиопатии, кроме действия самого препарата.

Нарушения со стороны сосудов

Имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих Сутент®. Наиболее частыми были: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт. Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе.

В клинических исследованиях отмечали развитие венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. При развитии тромбоэмболии легочной артерии в одном случае прием препарата Сутент® был отменен, а в нескольких случаях потребовалось снижение дозы или временное прекращение терапии. После возобновления терапии, у этих пациентов в дальнейшем не наблюдали случаев тромбоэмболии легочной артерии.

Нарушения вкуса

В клинических исследованиях дисгевзия наблюдалась у 28 % пациентов, получавших терапию препаратом Сутент®.

Удлинение интервала QT

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (коррекция Фредерика). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения препаратом Сутент® рекомендуется ЭКГ-контроль.

Повышение артериального давления

Повышение артериального давления очень часто отмечается у пациентов получающих терапию препаратом Сутент®.

Пациентов следует обследовать на предмет повышения артериального давления, используя стандартные методы контроля. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сутент®. Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Из клинических исследований исключали пациентов со случаями тромбоэмболии легочной артерии, зарегистрированных в течение 12 месяцев до начала терапии сунитинибом.

У пациентов, получавших сунитиниб в 3 фазе регистрационных исследований отмечали случаи нарушения функции дыхательной системы (например, диспноэ, плевральный выпот, тромбоэмболия легочной артерии или отек легких). Приблизительно 22,2 % пациентов с солидными опухолями, которые получали терапию сунитинибом, отмечали случаи нарушения функции легких.

Случаи тромбоэмболии легочной артерии отмечали приблизительно у 3,1 % пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и у 1,2 % пациентов с распространенным и/или метастатическим почечноклеточным раком, которые получали терапию сунитинибом в 3 фазе клинических исследований. У пациентов с нерезектабельными или метастатическими высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, получавших сунитиниб в 3 фазе клинических исследований, не отмечали случаев тромбоэмболии легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдались во время пострегистрационных исследований.

Нарушение функции щитовидной железы

Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль. Также рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом.

В пострегистрационных клинических исследованиях отмечали случаи гипертиреоза, в некоторых случаях с последующим развитием гипотиреоза.

Кожа и подкожные ткани

Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения препаратом Сутент® может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи. Другими возможными нежелательными явлениями при применении сунитиниба могут быть сухость, истончение кожи или образование на ней трещин, пузырей или появление местной сыпи на ладонях и ступнях.

Данные эффекты не имеют склонности к распространению, обычно обратимы и в большинстве случаев не приводили к необходимости отмены терапии.

Отмечались редкие случаи тяжелых поражений кожи, таких как мультиформная эритема, поражения кожи, похожие на синдром Стивенса-Джонсона, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Следует отменить терапию препаратом Сутент® в случае развития симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или мультиформной эритемы (например, прогрессирующая кожная сыпь, обычно с образованием пузырей и поражением слизистых оболочек). Если диагноз синдрома Стивенса-Джонсона подтверждается, терапию не возобновляют. В некоторых случаях пациенты с подозрением на мультиформную эритему переносили возобновление терапии в меньших дозах после разрешения симптомов поражения кожи; некоторые из этих пациентов одновременно получали терапию глюкокортикостероидами или антигистаминными препаратами.

Поражения желудочно-кишечного тракта

У пациентов с интра-абдоминальными опухолями, получающими терапию препаратом Сутент®, отмечали серьезные осложнения (в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта), в некоторых случаях с летальным исходом.

Тошнота, диарея, диспепсия, стоматит и рвота могут возникать при применении препарата Сутент®. В таких случаях следует рассмотреть возможность применения противорвотных или противодиарейных препаратов в качестве поддерживающей терапии.

Панкреатит

В клинических исследованиях при применении препарата Сутент® отмечали случаи развития панкреатита. У пациентов с различными солидными опухолями, получающими терапию препаратом Сутент®, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в плазме крови. Повышения активности липазы были преходящими и в основном не сопровождались симптомами панкреатита. Во время лечения препаратом Сутент® периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита следует прекратить лечение препаратом Сутент® и провести соответствующую терапию.

Судороги

У пациентов с радиологическими признаками метастазов в головной мозг или с синдромом задней обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог (в некоторых случаях с летальным исходом).

Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как повышение артериального давления, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль артериального давления. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием препарата Сутент®. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

Тромботическая микроангиопатия

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата Сутент® в монотерапии и в комбинации с бевацизумабом, сообщалось о случаях ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, иногда приводящих к почечной недостаточности или летальному исходу. При развитии у пациента ТМА  применение препарата Сутент® необходимо прекратить . После прекращения лечения наблюдалось исчезновение симптомов ТМА.

Протеинурия

Имеются сообщения о развитии протеинурии или нефротического синдрома на фоне терапии сунитинибом.

Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у больных с протеинурией средней или тяжелой степени тяжести не оценивалась. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.

Гипогликемия

Во время терапии сунитинибом у некоторых пациентов отмечали снижение концентрации глюкозы в крови. В некоторых случаях такие изменения сопровождались клиническими симптомами. Следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и, при необходимости, корректировать дозу гипогликемических препаратов.

Гепатотоксичность

Во время терапии сунитинибом отмечались случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Следует контролировать показатели «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, концентрацию билирубина) до начала терапии сунитинибом, во время каждого цикла терапии и при наличии клинических показаний. При развитии побочных эффектов со стороны функции печени 3 и 4 степени следует приостановить прием препарата. В случае, если симптомы гепатотоксичности не разрешаются, применение препарата следует отменить.

Гематологические нарушения

Имеются сообщения о снижении количества нейтрофилов и тромбоцитов на фоне применения сунитиниба. Перечисленные случаи не являются кумулятивными, обычно были обратимыми и не приводили к отмене терапии. В некоторых случаях отмечалось развитие фатального кровотечения в сочетании с тромбоцитопенией.

У пациентов, получающих лечение препаратом Сутент®, перед началом каждого цикла терапии следует проводить полный анализ крови.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с большой опухолевой массой (до начала лечения сунитинибом) должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, так как у них имеется наибольший риск развития синдрома лизиса опухоли.

Инфекции и инвазии

Сообщается о случаях серьезных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часть из которых завершились летальным исходом. Инфекции, развивающиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычными для онкологических больных, например, респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), сепсис. Часто инфекции могут иметь бактериальную, вирусную или грибковую природу.

Некротизирующий фасциит

Имеются сообщения о редких случаях развития некротизирующего фасциита, в том числе промежности, в некоторых случаях с летальным исходом. При развитии данного нежелательного явления следует отменить прием сунитиниба и назначить соответствующее лечение.

Хирургические вмешательства

На фоне применения препарата Сутент® отмечали случаи замедленного заживления ран. В случае необходимости проведения обширного хирургического вмешательства, рекомендуется временная приостановка приема препарата. Имеются ограниченные данные о времени после операции, по окончании которого возможно возобновить терапию. Таким образом, решение о возобновлении терапии следует принимать на основании оценки состояния раны после операции.

Остеонекроз челюсти

На фоне применения сунитиниба отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большая часть случаев отмечалась у пациентов на фоне внутривенного введения бисфосфонатов, прием которых является фактором риска развития остеонекроза челюсти. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сунитиниба и внутривенных форм бисфосфонатов.

Кроме того, инвазивные процедуры по поводу заболеваний полости рта также являются факторами риска развития остеонекроза челюсти. Перед началом терапии сунитинибом следует провести стоматологическое обследование пациента.

У пациентов, принимающих сунитиниб, ранее получавших внутривенную терапию бисфосфонатами, следует по возможности избегать инвазивных процедур в полости рта.

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек

В случае развития ангионевротического отека в результате реакции гиперчувствительности следует прекратить терапию сунитинибом и назначить стандартное лечение.

Образование свищей

Имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом.

При образовании свищей терапию сунитинибом следует прекратить. Имеются ограниченные данные о применении препарата после образования свищей.

Влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Сутент® головокружения и других побочных эффектов, которые могут повлиять на способность управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы по 12,5 мг, 25 мг и 50 мг.

Первичная упаковка: По 7 капсул в блистере из пленки ПВХ/Аклар и алюминиевой фольги.

Вторичная упаковка: По 4 блистера по 7 капсул вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года

Не использовать по истечении срока годности!

Производитель

Пфайзер Италия С.р.л, Италия

Адрес: Марино дель Тронто, 63100 Асколи Пичено, Италия

Представитель

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер»:

123317, Москва, Пресненская наб., д. 10

БЦ "Башня на набережной" (Блок С)

Тел.: 8 (495) 287-50-00

Факс: 8 (495) 287-53-00

Дополнительная информация

Пфайзер Инк,

США

Перчатки медицинские диагностические (смотровые) нестерильные нитриловые неопудренные текстурированные