| Фармакокинетические параметры | Фармакокинетические параметры | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC∞ (нг x ч/мл) | Cmax (нг/мл) | tmax (ч) | t1/2 (ч) | Cl 90% | |||||||
| тест | референс | тест | референс | тест | референс | тест | референс | Биодоступность (%) | Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;: | Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс: | Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс: |
| Олодатерол | |||||||||||
| 10-20 мин | 45 | 30% | |||||||||
раствор для ингаляций дозированный
1 ингаляционная доза содержит активное вещество: олодатерол 0,0025 мг (соответственно олодатерола гидрохлорида 0,0027 мг);
1 ингаляционная доза содержит вспомогательные вещества: бензалкония хлорид 0,0011 мг, динатрия эдетат 0,0011 мг, лимонная кислота безводная 0,0003 мг, вода очищенная до 11,05 мг.
Прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор в картридже вместимостью 4,5 мл, помещенном в алюминиевый цилиндр.
Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β2-адренорецепторам. Активация β2-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ).
Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч. β2-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β2-рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных β2-адренергических агонистов. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин-2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (пo сравнению с исходным значением), который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг). Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени.
Исследования показали: применение Стриверди® Респимата® в дозе 5 мкг один раз в день, утром, приводило к значительному улучшению (р<0,0001) функции легких в течение 5 мин после первой дозы (среднее увеличение ОФВ1 составляло 0,130 л по сравнению с исходным значением до лечения 1,18 л). Существенное улучшение функции легких сохранялось в течение 24 ч, среднее увеличение AUC0-3 ОФВ1 составляло 0,162 л по сравнению с плацебо, р<0,0001; среднее увеличение базального (через 24 ч) ОФВ1 составляло 0,071 л по сравнению с плацебо, р<0,0001.
В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что Стриверди® Респимат® по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (соответственно на 14% р=0,0002 и на 11,8% р=0,0018). Стриверди® Респимат® по сравнению с плацебо также уменьшает гиперинфляцию легких (функциональную остаточную емкость легких), что приводит к увеличению емкости вдоха в покое и во время осуществления физической нагрузки.
Олодатеролу свойственна линейная фармакокинетика. При однократном ингаляционном применении доз, составлявших от 5 до 70 микрограмм, а также после многократного применения препарата один раз в день в дозах, составлявших от 2 до 20 микрограмм, системное воздействие увеличивалось пропорционально повышению дозы. После повторного применения препарата один раз в день устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза.
Всасывание
Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата максимальные концентрации в плазме обычно достигаются в течение 10-20 минут. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.
Распределение
Олодатеролу после ингаляционного применения и внутривенного введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. Объем распределения был высоким - 1110 л, что указывает на обширное распределение препарата в тканях. Связывание олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60%.
Биотрансформация
Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено исключительно самим олодатеролом.
В О-деметилировании олодатерола участвуют цитохром Р450 изоэнзимы CYP2C9 и CYP2C8, и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.
Выведение
Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный период полувыведения после внутривенного применения препарата составляет 22 ч, тогда как конечный период полувыведения после ингаляционного применения препарата составляет примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.
Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты), составляла после внутривенного введения 38%, после приема внутрь - 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки, неизмененного олодатерола составляла после внутривенного введения 19% . Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 53% и 84% после приема внутрь. Более 90% дозы препарата выводилось после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы.
Изменение дозы Стриверди® Респимата® в зависимости от массы тела, пола и возраста не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с выраженным поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения Стриверди® Респимата® в клинических исследованиях.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с небольшим и умеренным поражением печени системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов со значительным поражением печени не изучалось.
Раса
Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.
В клинических исследованиях препарата Стриверди® Респимат®, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в два раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.
Препарат Стриверди® Респимат®, принимаемый один раз в сутки, показан для длительной поддерживающей терапии пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и эмфизему легких, для уменьшения обструкции дыхательных путей, улучшения качества жизни и переносимости физических нагрузок.
Препарат Стриверди® Респимат® противопоказан больным, у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к олодатеролу или к любому компоненту препарата. Препарат Стриверди® Респимат® не рекомендуется к применению у детей до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).
Сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. нестабильная ИБС, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QT, гипертрофическая обструктивная миокардиопатия, артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, судороги.
У пациентов, в анамнезе которых отмечались такие заболевания как: инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС > 100.
Клинических данных о влиянии препарата Стриверди® Респимат® на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния типичные для β2-адреномиметиков. Препарат не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Клинических данных о влияния олодатерола у женщин, кормящих грудью, нет.
Препарат не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции спрея из ингалятора РЕСПИМАТ (5 мкг/терапевтическая доза) один раз в день, в одно и то же время суток (см. Инструкцию по применению).
У пожилых пациентов, пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени и пациентов с нарушениями функции почек можно использовать препарат СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе. Данных о применении СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ у пациентов со значительными нарушениями функции печени не имеется.
ХОБЛ обычно не развивается у детей. Безопасность и эффективность олодатерола у детей не изучены.
Инструкция по применению
Введение
Прочитайте эти Инструкции по применению перед началом использования препарата СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ.
Вам нужно будет использовать этот ингалятор только ОДИН РАЗ В ДЕНЬ. Каждый раз при применении его делайте ДВЕ ИНГАЛЯЦИИ.
Как ухаживать за ингалятором СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ
Очищайте мундштук, включая металлическую часть мундштука, влажной тряпочкой или тканью, по меньшей мере, один раз в неделю. Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу Вашего ингалятора СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ.
Как определить, когда нужен новый ингалятор СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ
- Ваш ингалятор СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с указаниями (две ингаляционные дозы один раз в день).
- Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось.
- Когда индикатор доз покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).
- Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной шкалы, это означает, что ингалятор СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ пуст, и он автоматически заблокируется (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).
- Через три месяца после первого использования СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ следует выбросить, даже если он полностью не использован.
1. Снимите прозрачную гильзу
- Держите колпачок закрытым.
- Нажмите стопорную кнопку и сильно потяните при этом другой рукой за прозрачную гильзу.
2. Вставьте картридж
- Вставьте картридж узким концом в ингалятор.
- Поставьте ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажмите на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.
3. Установите на место прозрачную гильзу
- Установите прозрачную гильзу на место до щелчка.
4. Поверните гильзу
- Держите колпачок закрытым.
- Поверните прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (пол-оборота).
5. Откройте колпачок
- Откройте колпачок до упора.
6. Нажмите на кнопку
- Направьте ингалятор вниз.
- Нажмите кнопку подачи дозы.
- Закройте колпачок.
- Повторите шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля.
- Затем повторите шаги 4-6 еще три раза.
Ежедневное применение
Поверните
- Держите колпачок закрытым.
- Поверните прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).
Откройте колпачок
- Откройте колпачок до упора.
Нажмите на кнопку
- Сделайте медленный полный выдох.
- Обхватите мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.
- Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажмите кнопку подачи дозы и продолжайте делать вдох.
- Задержите дыхание примерно на 10 секунд.
- Для получения второй ингаляционной дозы повторите операции: Поверните, Откройте, Нажмите.
Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата Стриверди® Респимат®. Олодатерол относится к группе β2-адреномиметиков длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса β-адреномиметиков, таких как: тахикардия, аритмия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, гипертензия или гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, бессонница, головокружение, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.
Инфекции и инвазии: назофарингит.
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления.
Нарушения со стороны кожных покровов: сыпь.
Костно-мышечная система и связанные с ней заболевания соединительной ткани: артралгия.
Возникновение сыпи может рассматриваться как реакция гиперчувствительности на Стриверди® Респимат®. Возможны и другие реакции гиперчувствительности (как и в случае местного применения любых всасывающихся препаратов).
Симптомы
Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для β2-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, повышению или снижению артериального давления, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.
Лечение передозировки
Прием Стриверди® Респимата® должен быть прекращен. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В серьезных случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета1- адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, так как использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.
Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты Стриверди® Респимата®.
Ксантиновые производные, стероиды, мочегонные средства
Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или мочегонных средств (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков (см. раздел Особые предостережения и меры предосторожности).
β-блокаторы
β-адреноблокаторы могут ослаблять эффект Стриверди® Респимат® или противодействовать этому эффекту. Поэтому Стриверди® Респимат® должен применяться вместе с бета- адреноблокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение бета1- адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.
Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc
Ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие Стриверди® Респимата® на сердечно-сосудистую систему. Совместное применение Стриверди® Респимата® с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза, однако это не влияло на безопасность. Изменений дозирования не требуется.
Препарат Стриверди® Респимат® предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.
Бронхиальная астма
Стриверди® Респимат® не должен использоваться при бронхиальной астме. Долговременная эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.
Острый бронхоспазм
Стриверди® Респимат® не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.
Гиперчувствительность
После применения Стриверди® Респимата® возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при использовании любых лекарственных средств).
Парадоксальный бронхоспазм
Применение Стриверди® Респимата®, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение Стриверди® Респимата® должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия
Системные эффекты
β2-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.
Сердечно-сосудистые эффекты
Олодатерол, как и другие β2-адреномиметики, может оказывать клинически существенные влияния на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления и/или появление соответствующих жалоб). В случае возникновения таких влияний может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β2-адреномиметики приводили к таким изменениям электрокардиограммы (ЭКГ), как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.
Гипокалиемия
β2-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения нежелательных влияний на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением (см. раздел Взаимодействия) и увеличивать риск развития аритмий.
Гипергликемия
Ингаляционное применение больших доз β2-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме. Стриверди® Респимат® не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим β2-адреномиметики длительного действия. Пациентов, часто применяющих ингаляционные β2-адреномиметики короткого действия (например, четыре раза в день), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения.
Раствор для ингаляций, 2,5 мкг/доза.
Ингалятор Респимат® в комплекте с картриджем вместимостью 4,5 мл, помещенным в алюминиевый цилиндр. Ингалятор и цилиндр с картриджем с инструкцией по применению в картонной пачке.
По рецепту
При температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте. Использовать в течение 3 месяцев после первой ингаляции. Хранить в недоступном для детей месте.
3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Берингер Ингельханм Интернешнл ГмбХ
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне. Германия
Берингер Ингельханм Фарма ГмбХ и Ко.КГ
Бингер Штрассе 173. 55216 Ингельхайм-на-Реине. Германия
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России
ООО «Берппгер Ингельханм»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А стр.3
