| Фармакокинетические параметры | Фармакокинетические параметры | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC∞ (нг x ч/мл) | Cmax (нг/мл) | tmax (ч) | t1/2 (ч) | Cl 90% | |||||||
| тест | референс | тест | референс | тест | референс | тест | референс | Биодоступность (%) | Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;: | Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс: | Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс: |
| Гранисетрон | |||||||||||
| 9 | |||||||||||
концентрат для приготовления раствора для инфузий
1 мл концентрата содержит: действующее вещество: гранисетрон 1 мг (в виде гранисетрона гидрохлорида 1.12 мг);
натрия хлорид - 9.0 мг, лимонной кислоты моногидрат - 2.0 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - q.s. до pH 5.3 (±0.3), вода для инъекций до 1 мл.
Прозрачная бесцветная жидкость.
Гранисетрон - селективный антагонист 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ3) рецепторов, расположенных в окончаниях вагусного нерва и триггерной зоне дна IV желудочка мозга (практически не влияет на другие рецепторы серотонина), с выраженным противорвотным эффектом. Исследования показали, что у препарата Китрил® низкая аффинность к другим видам рецепторов, включая 5-НТ и дофаминовые D2-рецепторы. Устраняет рвоту, возникающую при возбуждении парасимпатической нервной системы вследствие высвобождения серотонина энтерохромаффинными клетками.
Китрил® устраняет тошноту и рвоту, вызванную цитотоксической химиотерапией, лучевой терапией, а также послеоперационную тошноту и рвоту.
Китрил® не влияет на концентрацию пролактина и альдостерона в плазме крови.
Китрил ® не оказывает мутагенного действия in vivo и in vitro. При пожизненном введении в высоких дозах повышает риск возникновения гепатоцеллюлярных опухолей у животных.
Распределение
Китрил® распределяется по органам и тканям, средний объем распределения составляет 3 л/кг. Распределяется в плазме и в эритроцитах. Связь с белками плазмы составляет примерно 65%.
Метаболизм
Биотрансформация происходит в основном в печени путем N-деметилирования и окисления ароматического кольца с последующей конъюгацией. In vitroисследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм препарата Китрил®, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450. Другие in vitro исследования показали, что Китрил® не влияет на активность метаболизирующих ферментов подсемейства 3А4 системы цитохрома Р450.
Выведение
Почками в неизмененном виде выводится в среднем 12% и в виде метаболитов 47% дозы. Оставшиеся 41% выводятся кишечником в виде метаболитов.
Период полувыведения при внутривенном введении составляет 9 часов, с широкой индивидуальной вариабельностью.
Концентрации гранисетрона в плазме не четко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме.
Фармакокинетика гранисетрона при внутривенном введении сохраняет линейный характер в диапазоне доз, до 2,5 и 4 раз превышающих рекомендованные, соответственно.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры после однократного внутривенного введения не отличались от таковых у пациентов молодого возраста.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические параметры после однократного внутривенного введения не отличались от таковых у пациентов с нормальной почечной функцией.
У пациентов с печеночной недостаточностью, вызванной неопластическими изменениями, общий уровень плазменного клиренса составляет примерно половину по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на данные изменения, коррекция дозы не требуется.
У детей: при введении гранисетрона в дозе 20 мкг/кг массы тела клинически значимая разница в фармакокинетике у взрослых и детей отсутствовала.
- Профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении цитостатической химиотерапии у взрослых и детей старше 2-х лет;
- профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии у взрослых;
- терапия послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых.
- Повышенная чувствительность к гранисетрону или любому из компонентов препарата в анамнезе;
- реакции гиперчувствительности к другим селективным антагонистам 5-НТ3-рецепторов в анамнезе;
- кормление грудью;
- детский возраст до 2-х лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).
- Частичная кишечная непроходимость;
- беременность (женщинам во время беременности Китрил® назначается только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода; Китрил® не оказывает тератогенного действия на животных, исследования у беременных женщин не проводились).
- сопутствующие заболевания сердца, кардиотоксическая химиотерапия и/или сопутствующие электролитные нарушения.
Внутривенно.
Стандартный режим дозирования
Взрослые
Цитостатическая химиотерапия (профилактика)
Пациенты с массой тела более 50 кг: одну ампулу (3 мг/3 мл) разводят в 20-50 мл инфузионного раствора и вводят в течение 5 минут до начала цитостатической химиотерапии; одна ампула (3 мг/3 мл) может также вводится болюсно (в течение 30 секунд).
Пациенты с массой тела менее 50 кг: 20-40 мкг/кг; инфузию следует закончить до начала цитостатической терапии.
В клинических исследованиях было показано, что для контроля тошноты и рвоты на протяжении 24 часов большинству пациентов потребовалась только одна доза препарата.
Лучевая терапия (профилактика)
Режим дозирования аналогичен таковому см. "Цитостатическая химиотерапия (профилактика)".
Цитостатическая химиотерапия и лучевая терапия (терапия)
У небольшого числа пациентов может возникать неукротимая рвота и выраженная тошнота.
В случае необходимости можно провести 2 дополнительные инфузии (по 5 минут), каждая в дозе не более 3 мг, с интервалом не менее 10 минут в течение 24 часов. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 мг.
Послеоперационная тошнота и рвота (терапия)
Однократно 1 мг медленно (не менее 30 секунд). Существует опыт использования препарата Китрил® в дозе до 3 мг у пациентов, перенесших элективное оперативное вмешательство под анестезией.
Пациентам, получающим инфузии препарата Китрил , после устранения тошноты и рвоты с целью их профилактики могут быть назначены таблетки.
Специальный режим дозирования
Дети
Цитостатическая химиотерапия (профилактика)
Однократная инфузия в дозе 20 мкг/кг в 10-30 мл раствора для инфузий в течение 5 минут, до начала цитостатической терапии.
Цитостатическая химиотерапия (терапия)
Не более 2-х дополнительных инфузий (в течение 5 минут), каждая доза 20 мкг/кг, с интервалом не менее 10 минут. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мкг/кг.
Послеоперационная тошнота и рвота (профилактика и терапия)
Недостаточно данных, чтобы рекомендовать препарат Китрил® для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей.
Лучевая терапия (профилактика и терапия)
Недостаточно данных, чтобы рекомендовать препарат Китрил® для профилактики и лечения тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии у детей.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, пожилые пациенты
Коррекции дозы не требуется.
Приготовление раствора для внутривенной инфузии
Для получения раствора препарата Китрил® для внутривенного капельного введения используют следующие инфузионные растворы: 0,9% раствор натрия хлорида, 0,18% раствор натрия хлорида и 4% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы, раствор Хартмана, раствор натрия лактата или раствор маннитола. Использование других растворов не допускается.
Готовый раствор стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре (15-25 °С) при нормальном комнатном освещении. Так как препарат Китрил® не содержит консерванта, приготовленный раствор для инфузий необходимо использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 °С, если разведение происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Допускается внутривенное введение препарата без разведения.
В большинстве случаев побочные действия при применении препарата Китрил® не были тяжелыми и переносились пациентами без прерывания терапии.
Отмечены случаи проявления повышенной чувствительности, в том числе тяжелые (например, анафилаксия).
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (не менее 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - серотониновый синдром (включая изменение психического состояния, вегетативную дисфункцию и нарушения со стороны нервной и мышечной систем); редко - тревога, беспокойство, головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - увеличение интервала QT.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - запор; редко - изжога, изменение вкусовых ощущений.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы) обычно в пределах их нормальных значений (не превышающие верхних границ нормы).
Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию и крапивницу.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь; очень редко - отек/отек лица.
Со стороны организма в целом: очень редко - гриппоподобный синдром, включая лихорадку и озноб.
Постмаркетинговое наблюдение
Со стороны нервной системы: бессонница, сонливость, слабость.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия.
Со стороны иммунной системы: гипертермия, бронхоспазм, зуд.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, боль в груди, снижение или повышение артериального давления.
Специфический антидот для препарата Китрил® не известен. В случае передозировки лечение симптоматическое. Применение 38 мг гранисетрона в виде однократной внутривенной инъекции не сопровождалось развитием серьезных нежелательных эффектов, кроме легкой головной боли.
Китрил® не влияет на активность метаболизирующих ферментов подсемейства 3А4 системы цитохрома Р450 (отвечающих за метаболизм некоторых наркотических анальгетиков). Эффективность препарата Китрил® может быть усилена внутривенным введением дексаметазона (8-20 мг) до начала химиотерапии.
In vitro исследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм препарата Китрил®, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450. Специальных исследований по взаимодействию со средствами для общей анестезии не проводилось, но Китрил® хорошо переносится при одновременном назначении с подобными препаратами и наркотическими анальгетиками.
При индукции печеночных ферментов фенобарбиталом наблюдалось увеличение клиренса гранисетрона (при внутривенном введении) примерно на четверть.
Не выявлено взаимодействия при одновременном назначении с бензодиазепинами, транквилизаторами, противоязвенными препаратами и цитостатическими лекарственными средствами, вызывающими рвоту.
У пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT и/или аритмогенной активностью, наблюдаемые изменения на ЭКГ при терапии препаратом Китрил® могут привести к клинически значимым последствиям.
Как и при использовании других антагонистов серотониновых 5-НТ3-рецепторов, при применении препарата Китрил® в комбинации с другими серотонинергическими препаратами отмечались случаи развития серотонинового синдрома (включая изменение психического состояния, вегетативную дисфункцию и нарушения со стороны нервной и мышечной систем).
Пациенты с признаками частичной непроходимости кишечника после введения препарата Китрил® должны находиться под наблюдением врача, так как Китрил® может снижать моторику кишечника.
Китрил® безопасен для применения у пожилых и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Китрил® при внутривенном введении в дозе до 200 мкг/кг не оказывает клинически значимого влияния на электроэнцефалограмму или результаты психометрических тестов.
Как и при применении других 5-НТ3 антагонистов, при терапии препаратом Китрил® сообщалось об изменениях параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов с уже существующими аритмиями или заболеваниями, сопровождающимися нарушением сердечной проводимости, наблюдаемые изменения параметров ЭКГ при терапии препаратом Китрил® могут привести к клинически значимым последствиям. В связи с этим следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями, получающим кардиотоксическую химиотерапию и/или имеющим сопутствующие электролитные нарушения.
Сообщалось о случаях развития перекрестной чувствительности между антагонистами серотониновых 5-НТ3-рецепторов.
Следует наблюдать за состоянием пациента в случае клинической необходимости одновременного применения гранисетрона с другими серотонинергическими препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Данные о влиянии препарата Китрил® на способность к вождению транспортного средства отсутствуют. Однако следует иметь в виду, что в единичных случаях при терапии препаратом Китрил® сообщалось о сонливости и других нежелательных явлениях со стороны нервной системы.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг/мл.
По 1 или 3 мл препарата в ампулы, изготовленные из бесцветного стекла гидролитического класса 1 (ЕФ), герметично запаянные. На ампулах имеется точка синего цвета; на кончике ампулы с дозировкой 1 мг/1 мл имеются два кольца зеленого цвета, на ампуле с дозировкой 3 мг/3 мл - одно кольцо зеленого цвета.
5 ампул вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с перегородками.
По рецепту
Хранить при температуре не выше 30 °С, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария.
Сенекси С.а.С., Франция.
52 rue Marcel et Jacques Gaucher, 94120 Fontenay-sous-Bois, France
Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.:
107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2.
