| Фармакокинетические параметры | Фармакокинетические параметры | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC∞ (нг x ч/мл) | Cmax (нг/мл) | tmax (ч) | t1/2 (ч) | Cl 90% | |||||||
| тест | референс | тест | референс | тест | референс | тест | референс | Биодоступность (%) | Площадь под фармакокинет. кривой AUCтест/AUCреференс;: | Макс. концентрация Cmax, тест/Cmax, референс: | Скорость всасывания (Cmax/AUC) тест/(Cmax/AUC)референс: |
| Адалимумаб | |||||||||||
| 12000** | 10-20 дней | 64%* | |||||||||
| Примечание: * - абсолютная биодоступность препарата при однократном подкожном введении 40 мг; ** - Фармакокинетика адалимумаба в равновесном состоянии. Для пациентов с болезнью Крона, со стартовой дозой 160 мг на 0-й неделе и с последующей дозой 80 мг на 2-й неделе, адалимумаб достигает своей максимальной сывороточной концентрации (Cmax) (примерно 12 мкг/мл) на 2-й и 4-й неделе. | |||||||||||
раствор для подкожного введения
В 0,8 мл раствора содержится действующее вещество: адалимумаб - 40,0 мг
Вспомогательные вещества: динатрия гидрофосфата дигидрат - 1,224 мг. натрия дигидрофосфата дигидрат - 0,688 мг, полисорбат 80 - 0,8 мг, маннитол - 9,6 мг; лимонной кислоты моногидрат - 1,044 мг; натрия цитрат - 0,244 мг; натрия хлорид - 4,932 мг; натрия гидроксид для коррекции pH - до pH 5,2, вода для инъекций - до 0,8 мл.
Опалесцирующий раствор светло-коричневого цвета.
Механизм действия
Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgG1 человека. Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-α) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-α. ФНО-α - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенную концентрацию ФНО-α обнаруживают в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом (РА), псориатическим артритом (ПсА) и анкилозирующим спондилитом (АС). ФНО-α играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний. Повышенные концентрации ФНО-α также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном псориазе лечение адалимумабом может привести к уменьшению толщины бляшек и инфильтрации воспалительными клетками. Взаимосвязь между данным клиническим эффектом адалимумаба и механизмом его действия не установлена.
Также адалимумаб модулирует биологические ответные реакции, которые усиливаются или регулируются ФНО-α. включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.
У пациентов с ревматоидным артритом адалимумаб вызывал быстрое снижение концентрации острофазовых показателей воспаления (С-реактивного белка (СРБ) и скорости оседания эритроцитов) и сывороточной концентрации цитокинов (интерлейкин-6). Уменьшений концентраций СРБ также наблюдалось у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом, активным гнойным гидраденитом. Кроме того, отмечалось снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хрящевой ткани.
Всасывание
Адалимумаб всасывается и распределяется медленно, и достигает своей максимальной сывороточной концентрации примерно через 5 дней. Абсолютная биодоступность препарата при однократном подкожном введении 40 мг адалимумаба составляет 64%.
Распределение и выведение
Объем распределения (Vd) при однократном внутривенном введении составляет от 4.7 до 6,0 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и во внесосудистых жидкостях. Адалимумаб выводится медленно, клиренс (Сl) обычно не превышает 12 мл/ч. Период полувыведения (Т1/2) составляет, в среднем, 2 недели и варьирует от 10 до 20 дней. Сl и существенно не меняются при введении доз 0,25-10 мг/кг, а Т1/2 сходен при внутривенном и подкожном введении адалимумаба. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным арnритом составляет 31 % - 96% от таковой, в сыворотке.
Фармакокинетика адалимумаба в равновесном состоянии
Равновесные концентрации адалимумаба при подкожном введении в дозе 40 мг один раз в две недели у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляли около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата (МТХ)) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения МТХ). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20 мг, 40 мг и 80 мг один раз в две недели и один раз в неделю подкожно отмечено близкое к пропорциональному увеличение сывороточных концентраций адалимумаба в конце интервала дозирования. При длительном применении (более 2 лет) клиренс адалимумаба не изменялся.
При терапии адалимумабом (без метотрексата) в дозе 40 мг один раз в 2 недели средняя равновесная минимальная концентрация (Сmin) препарата у пациентов с псориазом составила 5 мкг/мл.
Отмечена тенденция к возрастанию Сl адалимумаба при увеличении массы тела и наличии антител к адалимумабу.
Для пациентов с болезнью Крона, со стартовой дозой 160 мг на 0-й неделе и с последующей дозой 80 мг на 2-й неделе, адалимумаб достигает своей максимальной сывороточной концентрации (Cmax) (примерно 12 мкг/мл) на 2-й и 4-й неделе.
У пациентов с болезнью Крона равновесная концентрация (приблизительно 7 мкг/мл) наблюдается на 24-й и 56-й неделях поддерживающей терапии с применением 40 мг адалимумаба один раз в 2 недели.
У пациентов с активным гнойным гидраденитом при введении дозы адалимумаба 160 мг на 0 неделе и затем 80 мг на 2 неделе была достигнута максимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на 2 и 4 неделе. Средняя минимальная равновесная концентрация с 12 по 36 неделю составила около 8-10 мкг/мл при лечении адалимумабом 40 мг один раз в неделю.
У пациентов с язвенным колитом, получавших 160 мг адалимумаба исходно и 80 мг через 2 недели, концентрация препарата в плазме крови составляла приблизительно 12 мкг/мл в течение индукционного периода. Равновесная концентрация составляла приблизительно 8 мкг/мл у пациентов, получавших поддерживающую дозу 40 мг 1 раз в 2 недели.
У пациентов с увеитом при введении дозы 80 мг на 0-й неделе, затем 40 мг через 1 неделю и далее при продолжении терапии в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели, равновесная концентрация составляла приблизительно 8-10 мкг/мл.
Дети
После введения 24 мг/м2 адалимумаба (максимум до 40 мг) подкожно один раз в две недели пациентам от 4 лет до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом средняя равновесная концентрация адалимумаба (измеренная с 20-й недели по 48-ю) в сыворотке крови составила 5,6 ± 5,6 мкг/мл (102% коэффициент вариации (CV)) при терапии адалимумабом без метотрексата и 10,9 ± 5,2 мкг/мл (47,7% CV) с сопутствующей терапией метотрексатом. Средняя равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови у пациентов с массой тела менее 30 кг, после введения адалимумаба в дозе 20 мг подкожно один раз в две недели, составляла 6,8 мкг/мл при терапии адалимумабом без метотрексата и 10,9 мкг/мл при применении в комбинации с метотрексатом. Средняя равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови у пациентов с массой тела 30 кг и более после введения адалимумаба в дозе 40 мг подкожно один раз в две недели составляла 6,6 мкг/мл при терапии адалимумабом без метотрексата и 8,1 мкг/мл при применении в комбинации с метотрексатом. У пациентов в возрасте от 2 лет до 4 лет или от 4 лет и старше с массой тела менее 15 кг с ювенильным идиопатическим артритом средняя равновесная концентрация составляла 6,0 ± 6,1 мкг/мл (101 % CV) при терапии адалимумабом без метотрексата и 7,9 ± 5.6 мкг/мл (71,2% CV) при применении в комбинации с метотрексатом. У пациентов детского возраста с болезнью Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) после введения стартовой дозы адалимумаба 160/80 мг или 80/40 мг (в зависимости от массы тела) на 0-й неделе и 2-й неделе, и далее с применением поддерживающих доз 40/20 мг или 20/10 мг один раз в 2 недели (в зависимости от массы тела), средняя концентрация адалимумаба в сыворотке крови (с учетом стандартного отклонения) на 4-оЙ неделе применения составляла 15,7 ± 6,6 мкг/мл (у пациентов с массой тела от 40 кг и более) и 10,6 ± 6,1 мкг/мл (у пациентов с массой тела менее 40 кг).
После введения 0,8 мг/кг (до 40 мг) подкожно один раз в две недели для лечения хронического бляшечного псориаза у детей, средняя равновесная концентрация адалимумаба составляла около 7.4 ± 5,8 мкг/мл (79% CV).
Экспозиция адалимумаба у подростков с 12 лет с ГГ была спрогнозирована, используя моделирование и прогнозирование на основании имеющихся фармакокинетических данных, полученных в исследованиях у пациентов детского возраста с другими заболеваниями (хронический бляшечный псориаз, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Крона у детей и энтезит-ассоциированный артрит). Рекомендованная доза у подростков составляет 40 мг один раз в две недели, таким образом, экспозиция адалимумаба в сыворотке крови ожидается такой же, которая наблюдалась у взрослых пациентов, получавших 40 мг адалимумаба 1 раз в неделю.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Возраст оказывает минимальное влияние на С1 адалимумаба.
Пол, раса
Различий в показателях фармакокинетики (с поправкой на массу тела) у пациентов разного пола и расовой принадлежности не выявлено.
Печеночная и почечная недостаточность
Сведений о фармакокинетике адалимумаба у больных с нарушением функции печени или почек нет.
Взрослые
Дети
В исследованиях на животных в дозах до 100 мг/кг признаков негативного действия адалимумаба на плод выявлено не было. Однако в доказательных контролируемых исследованиях у беременных женщин препарат не изучался, поэтому применение адалимумаба противопоказано при беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения адалимумабом.
Сведений о выведении адалимумаба с грудным молоком или его всасывании после приема внутрь нет.
Многие человеческие иммуноглобулины проникают в грудное молоко. Учитывая риск развития серьезны побочных реакций у новорожденного, кормление грудью не рекомендуется в период лечения адалимумабом и в течение как минимум пяти месяцев после последней инъекции адалимумаба. Решение о прекращении кормления или о прекращении лечения адалимумабом необходимо принимать, основываясь на важности продолжения терапии для матери.
Роды
Влияние адалимумаба на родовую деятельность и роды неизвестно.
Подкожно.
Лечение препаратом Далибра® проводится под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике подкожных инъекций больные могут самостоятельно вводить себе препарат.
Препарат Далибра® вводят подкожно в область бедра или живота. Раствор следует осмотреть перед введением на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета. Адалимумаб не следует смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Оставшийся раствор и использованные материалы следует утилизировать.
Если очередная инъекция препарата Далибра® была случайно пропущена, необходимо провести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть проведена в соответствии с запланированным ранее графиком.
Взрослые
Ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит (ПсА) и анкилозирующий спондилит (АС), аксиальный спондилоартрит без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита (аксСпА)
Рекомендуемая доза препарата Далибра® у взрослых с ревматоидным артритом (РА), псориатическим артритом (ПсА), анкилозирующим спондилитом (АС) и аксиальным спондилоартритом без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита (аксСпА) составляет 40 мг подкожно один раз в две недели. При назначении препарата Далибра® терапия глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (в т.ч. салицилатами), анальгетиками (наркотическими и ненаркотическими), метотрексатом и другими базисными противоревматическими препаратами может быть продолжена.
У некоторых больных с ревматоидным артритом, не получающих метотрексат, дополнительный эффект может быть достигнут при увеличении кратности применения препарата Далибра® до 40 мг один раз в неделю.
Болезнь Крона
Рекомендуемый режим дозирования препарата Далибра® для взрослых с болезнью Крона — 160 мг в 1-й день (применяется по четыре инъекции по 40 мг в день или по две инъекции но 40 мг в день последовательно в течение двух дней), через 2 недели (на 15-й день) — 80 мг, еще через 2 недели (29-й день) начинают применять поддерживающую дозу — 40 мг один раз в 2 недели. При назначении препарата Далибра® терапия аминосалицилатами, глюкокортикостероидами и/или иммуномодуляторами (например, б-меркаптопурин и азатиоприн) может быть продолжена.
Пациенты, наблюдающие уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от увеличения частоты введения препарата Далибра® до 40 мг один раз в неделю.
Некоторые пациенты могут не отвечать па терапию препаратом Далибра® в течение первых четырех недель, однако лечение следует продолжить, т.к. положительный эффект может быть достигнут в течение 12 недель. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если пациент не получает эффекта от лечения в течение этого периода.
Язвенный колит
Начальная (индукционная) доза для взрослых со среднетяжелой и тяжелой степенью язвенного колита составляет 160 мг исходно (доза может быть введена в виде четырех инъекций в один день или в виде двух инъекций в сутки в течение двух дней подряд) и 80 мг через 2 недели. После индукционной дозы рекомендуемая поддерживающая доза составляет 40 мг, которая вводится в виде регулярны подкожных инъекций с интервалом в 2 недели. Во время лечения препаратом Далибра® терапия аминосалицилатами, кортикостероидами и/или иммуномодуляторами (например, 6-меркаптопурином и азатиоприном) может быть продолжена.
На фоне поддерживающего лечения препаратом Далибра® доза кортикостероидов может снижаться вплоть до полной отмены в соответствии с имеющимися клиническими руководствами по лечению язвенного колита.
Пациенты, у которых наблюдается уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от увеличения частоты введения препарата Далибра® до одного раза в неделю.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический эффект обычно достигается в течение 2-8 недель лечения. Лечение препаратом Далибра® следует продолжать только у пациентов, у которых наблюдается терапевтический эффект в течение первых 8 недель терапии.
Хронический бляшечный псориаз
Начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг.
Поддерживающая доза - по 40 мг раз в две недели, начиная через неделю после начальной дозы.
Если через 16 недель терапии у пациента не наблюдается адекватный ответ на терапию, то частота применения препарата Далибра® может быть увеличена (40 мг 1 раз в неделю). В течение данного периода следует проводить оценку пользы применения и риска нежелательных явлений. Если адекватный ответ достигнут при частоте применения препарата Далибра® 1 раз в неделю, то далее можно вернуться к обычной поддерживающей дозе (40 мг 1 раз в 2 недели).
Активный гнойный гидраденит
Рекомендуемый режим дозирования для препарата Далибра® у взрослых пациентов с гнойным гидраденитом (ГГ) включает начальную дозу 160 мг в I день (возможно введение четырех инъекций по 40 мг в течение одних суток или двух инъекций по 40 мг в сутки в течение двух дней подряд) и затем на 15 день (через две недели) - 80 мг (введении двух инъекций по 40 мг в течение одних суток). Через две недели (29 день) продолжают введение дозы 40 мг один раз в педелю. При необходимости, может быть продолжен прием антибиотиков во время лечения препаратом Далибра®.
Во всех исследованиях адалимумаба пациенты применяли ежедневно наружные антисептики. Во время лечения препаратом Далибра® пациентам рекомендуется ежедневно промывать места поражений ГГ местным антисептическим средством.
Следует тщательно пересмотреть продолжение терапии в период свыше 12 недель у пациентов, не достигающих улучшений в течение данного периода времени.
При необходимости временного прекращения лечения, прием препарата Далибра® 40 мг один раз в неделю может быть возобновлен.
Следует периодически выполнять оценку соотношения пользы и риска продолжения длительного лечения.
Увеит
Рекомендуемый режим дозирования для препарата Далибра® у взрослых пациентов с увеитом включает начальную дозу 80 мг, затем по 40 мг 1 раз в две недели, начиная через неделю после применения начальной дозы. Существует ограниченный опыт начала терапии препаратом Далибра® в режиме монотерапии. Лечение препаратом Далибра® может быть начато в комбинации с кортикостероидами и/или с другими небиологическими иммуномодулирующими средствами. Доза кортикостероидов может быть постепенно снижена до полной отмены в соответствии с устоявшейся клинической практикой, начало снижения дозы кортикостероидов - через 2 недели после начала лечения препаратом Далибра®.
Дети
Ювенильный идиопатический артрит
Применение адалимумаба у детей младше 2 лет с ювенильным идиопатическом артритом не изучалось.
При ювенильном идиопатическом артрите у детей в возрасте от 2 лет до 12 лег препарат Далибра® назначают в дозе 24 мг/м2 площади поверхности тела, при этом максимальная однократная доза составляет
Препарат вводят подкожно 1 раз в 2 недели. Объем инъекции определяют исходя из роста и веса пациента (см. Таблицу 1).
Для пациентов, которым необходимо введение менее 40 мг препарата, необходимо использовать препарат Далибра® во флаконе.
Таблица 1.
Дозы препарата Далибра® (во флаконах) в миллилитрах исходя из роста и веса пациентов детского возраста, страдающих ювенильным идиопатическим артритом
| Рост (см) | Общая масса тела (кг) | ||||||||||||
| 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | |
| 80 | 0,2 мл (10 мг) | 0,3 мл (15 мг) | 0,3 мл (15 мг) | 0,3 мл (15 мг) | |||||||||
| 90 | 0,2 мл (10 мг) | 0,3 мл (15 мг) | 0,3 мл (15 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | |||||||
| 100 | 0,3 мл (15 мг) | 0,3 мл (15 мг) | 0,3 мл (15 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | |||||
| 110 | 0,3 мл (15 мг) | 0,3 мл (15 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | ||
| 120 | 0,3 мл (15 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) |
| 130 | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | |
| 140 | 0.4 мл (20 мг) | 0.4 мл (20 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.8* мл (40 мг) | |
| 150 | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | ||
| 160 | 0.5 мл (25 мг) | 0.5 мл (25 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | ||
| 170 | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.6 мл (30 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | |||
| 180 | 0.6 мл (30 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.7 мл (35 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | 0.8* мл (40 мг) | ||||
* - максимальная доза при однократном введении составляет 40 мг. Пациенты, которым необходима доза 40 мг могут использовать препарат Далибра® в шприцах или автоинжекторах.
Подросткам от 13 лет назначают по 40 мг раз в 2 недели вне зависимости от площади поверхности тела.
Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о прекращении терапии может быть принята в случае, если пациент не получает эффекта от лечения в течение этого периода.
Энтезит-ассоциированный артрит.
Доза препарата Далибра® для пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, в возрасте от 6 лет и старше составляет 24 мг/м2 площади поверхности тела до максимальной однократной дозы 40 мг препарата Далибра® при подкожном введении один раз в две недели. Выбор объема инъекции зависит от роста и массы тела пациентов. При использовании препарата Далибра® в форме выпуска «флаконы» см. Таблицу 1 выше -режим дозирования аналогичен режиму дозирования при лечении ювенильного идиопатического артрита.
Применение адалимумаба у пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, в возрасте до 6 лет не изучалось.
Болезнь Крона
Пациенты с .массой тела менее 40 кг: 80 мг в 1-й день (применяется по две инъекции по 40 мг в день), через 2 недели (на 15-й день) - 40 мг, еще через 2 недели (29-й день) начинают применять поддерживающую дозу по следующей схеме - 20 мг один раз в 2 недели (среднетяжелая и тяжелая степень).
Пациенты с массой тела 40 кг и более: 160 мг в 1-й день (применяется по четыре инъекции по 40 мг в день или по две инъекции по 40 мг в день последовательно в течение двух дней), через 2 недели (на 15-й день) - 80 мг, еще через 2 недели (29-й день) начинают применять поддерживающую дозу по следующей схеме:
Пациенты, у которых наблюдается уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от увеличения частоты введения препарата Далибра® до одного раза в неделю.
Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если пациент не получает эффекта от лечения в течение этого периода.
Применение адалимумаба у детей младше 6 лет с болезнью Крона не изучалось.
Хронический бляшечный псориаз
Рекомендуемая доза препарата Далибра® составляет 0,8 мг/кг массы тела (до 40 мг/доза) подкожно 1 раз в педелю (начало терапии - первые два введения препарата) и далее 1 раз в 2 недели. Если пациент не отвечает на терапию в течение 16 недель терапии, то необходимо тщательно рассмотреть вопрос о необходимости продолжения лечения.
При повторной терапии хронического бляшечного псориаза у детей препаратом Далибра® необходимо следовать такому же режиму дозирования.
Нет данных о применении адалимумаба у детей в возрасте менее 4 лет по данному показанию.
Объем для инъекции выбирается, исходя из массы тела пациента. Для пациентов, которым необходимо введение менее 40 мг препарата, необходимо использовать препарат Далибра® во флаконе.
| Инструкцию по подготовке и проведению инъекции препарата Далибра® смотрите в информационном листке, вложенном в картонную пачку. |
Данные клинических исследований
Приблизительно у 13% пациентов можно ожидать развитие реакций в месте введения препарата (одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов при введении адалимумаба в контролируемых клинических исследованиях).
Побочные реакции, возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000). Включена наивысшая частота, наблюдаемая среди различных показаний.
Инфекции
Очень часто: инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, назофарингит и гернес-вирусную пневмонию).
Часто: генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), инфекции ЖКТ (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы (включая вульвовагинальную микотическую инфекцию), инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов.
Нечасто: оппортунистические инфекции и туберкулез (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и комплекс инфекций, вызываемых Mycobacterium avium), неврологические инфекции (включая вирусный менингит), инфекции глаза, бактериальные инфекции.
Новообразования
Часто: доброкачественные новообразования, рак кожи, кроме меланомы (включая базально-клеточную карциному и чешуйчато-клеточную карциному).
Нечасто: лимфома, паренхиматозные новообразования (включая рак молочной железы, новообразования легкого и щитовидной железы), меланома.
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия.
Часто: тромбоцитопения, лейкоцитоз.
Нечасто: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Редко: панцитопения.
Со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции (включая сезонную аллергию).
Со стороны обмена веществ
Очень часто: повышение концентрации липидов.
Часто: гипокалиемия, повышение концентрации мочевой кислоты, аномальная концентрация натрия, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, дегидратация.
Нарушения психики
Часто: изменения настроения (включая депрессию), тревожные расстройства, бессонница.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: парестезии (включая гипестезии), мигрень, невралгия седалищного нерва, вестибулярное головокружение.
Нечасто: тремор, нейропатия.
Редко: рассеянный склероз.
Со стороны органов чувств
Часто: конъюнктивит, нарушения зрения, блефарит, отек века.
Нечасто: диплопия, глухота, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: повышение артериального давления, приливы, гематомы, тахикардия.
Нечасто: аритмия, застойная сердечная недостаточность, артериальная окклюзия, тромбофлебит, аневризма аорты.
Редко: остановка сердца.
Со стороны системы дыхания
Часто: кашель, астма, диспноэ.
Нечасто: хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальные заболевания легких, пневмонит.
Со стороны системы пищеварения
Очень часто: тошнота, рвота, боль в животе, повышение активности печеночных ферментов.
Часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, желудочно-кишечные кровотечения.
Нечасто: панкреатит, дисфагия, отек лица, холецистит, холелитиаз, повышение концентрации билирубина, печеночный стеатоз.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сыпь (в т.ч. эксфолиативная).
Часто: зуд, крапивница, кровоизлияния (в т.ч. пурпура), дерматит (в т.ч. экзема), ломкость ногтей, гипергидроз.
Нечасто: ночная потливость, рубцы.
Со стороны костно-мышечной системы
Очень часто: костно-мышечная боль.
Часто: мышечные спазмы.
Нечасто: рабдомиолиз, системная красная волчанка.
Со стороны мочеполовой системы
Часто: гематурия, почечная недостаточность.
Нечасто: никтурия, эректильная дисфункция.
Прочие, включая реакции в месте введения
Очень часто: реакции в месте инъекции (включая эритему).
Часто: боль в грудной клетке, отеки, ухудшение заживления ран.
Нечасто: воспаление.
Лабораторные показатели
Часто: нарушения в системе свертывания крови (включая увеличение активированного частичного тромбопластинового времени), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двойной спирали ДНК), увеличение концентрации лактатдегидрогеназы,
Клинические испытания у детей
В основном, побочные реакции у детей были одинаковыми по типу и частоте с теми, которые наблюдались у взрослых.
Реакции в месте инъекции
В базовых исследованиях у 12,9% пациентов, которым вводили адалимумаб, развились реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровотечение, боль, припухлость), в контрольной группе такие реакции развились у 7,2% пациентов. Большинство реакций в месте инъекций оценивались как слабые и не требовали прекращения приема препарата.
Инфекции
В контролируемых исследованиях уровень инфекционных осложнений составлял 1,51 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 1,46 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов (взрослого и детского возраста). Частота серьезных инфекционных осложнений составляла 0,04 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 0,03 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов. Инфекционные осложнения были в большинстве случаев представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингитом, синуситом, бронхитом и инфекциями мочевыделительного тракта. Большинство пациентов продолжали принимать адалимумаб после разрешения инфекции.
В контролируемых открытых исследованиях адалимумаба сообщалось о серьезных инфекциях (включая редко возникающие смертельные инфекции), в частности о туберкулезе (включая милиарный и внелегочный), легионеллезе и инвазивных оппортунистических инфекциях (в т.ч. диссеминированном гистоплазмозе, пневмоцистной пневмонии, аспергиллезе и листериозе).
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства
В клинических исследованиях у 249 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом не наблюдалось злокачественных новообразований при наблюдении в течение 655,6 пациенто-лет.
В клинических исследованиях у 192 пациентов детского возраста с болезнью Крона не наблюдалось злокачественных новообразований при наблюдении в течение 258,9 пациенто-лет.
Во время контролируемых этапов базовых испытаний адалимумаба продолжительностью по меньшей мере 12 недель у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, аксиальным спондилоартритом, болезнью Крона, язвенным колитом, активным гнойным гидраденитом, увеитом и псориазом с активностью от слабой до сильно выраженной злокачественные новообразования, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи, наблюдались с частотой (95% доверительный интервал) 6,8 (4,4-10,5) на 1000 пациенто-лет среди 5291 пациентов, принимавших адалимумаб, по сравнению с 6,3 (3,4-11,8) на 1000 пациенто-лет среди 3444 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 4,0 месяца при применении адалимумаба и 3,8 месяца в контрольной группе пациентов). Частота (95% доверительный интервал) рака кожи, кроме меланомы, составляла 8,8 (6.013,0) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, принимавших адалимумаб, и 3,2 (1,3-7,6) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы. Из общего числа случаев рака кожи чешуйчато-клеточные карциномы возникали с частотой (95% доверительный интервал) 2,7 (1,4-5,4) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, принимавших препарат адалимумаб, и 0,6 (0,1-4,5) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы. Частота (95% доверительный интервал) возникновения лимфом у пациентов, применявших адалимумаб, составляла 0,7 (0,2- 2,9) на 1000 пациенто-лет и 0,7 (0,1- 4,9) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы.
Наблюдаемая частота злокачественных новообразований, за исключением лимфом и немеланомного рака кожи, составляла около 8.5 на 1000 пациенто-лет в контролируемых фазах клинических исследований, а также продолжающихся и завершенных открытых исследованиях. Наблюдаемая частота рака кожи (кроме меланомы) составляла около 9,6 на 1000 пациенто-лет, наблюдаемая частота лимфомы - около 1,3 на 1000 пациенто-лет. Средняя продолжительность этих исследований составляла около 3,3 лет и включала 6427 пациентов, которые принимали адалимумаб по меньшей мере 1 год или у которых развилось злокачественное новообразование в течение 1 года от начала терапии, охватывая 26439,6 пациенто-лет,
Аутоантитела
На I-V этапах исследования ревматоидного артрита проводился анализ сыворотки крови пациентов на аутоантитела. В достоверных контролируемых испытаниях сообщалось, что у 11,9% пациентов, которые принимали препарат адалимумаб, и у 8,1% пациентов, принимавших плацебо, и пациентов контрольной группы, у которых были изначально отрицательные титры антинуклеарных антител, положительные титры появились на 24 неделе. У 2 из 3989 пациентов, принимавших адалимумаб в исследованиях РА, ПсА и АС, развились клинические проявления волчаночио-подобного синдрома. Состояние пациентов улучшилось после отмены лечения. Пи у одного из пациентов не развился люпус-нефрит или симптомы поражения центральной нервной системы. Влияние длительного применения адалимумаба на развитие аутоиммунных заболеваний остается неизученным.
Псориаз: развитие и ухудшение
Описываются случаи появления псориаза, включая пустулёзный псориаз и ладонноподошвенный псориаз, и случаи ухудшения существующего псориаза при применении всех блокаторов ФНО, включая адалимумаб. Многие из этих пациентов принимали иммунодепрессанты (в том числе МТХ, кортикостероиды) в качестве сопутствующего лечения. Некоторым из этих пациентов требовалась госпитализация. У большинства пациентов наступило улучшение состояния после отмены блокаторов ФНО. У некоторых пациентов наступал рецидив псориаза после повторного начала приема различных блокаторов ФНО. Отмена адалимумаба должна осуществляться в тяжелых случаях и тогда, когда нет улучшения, либо есть ухудшение в ответ на проводимое местное лечение. Повышение активности ферментов печени
В контролируемых исследованиях адалимумаба III фазы (40 мг п/к 1 раз в две недели) у пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом с длительностью контрольного периода от 4 до 104 недель повышение активности АЛТ ≥3 ВГН было зарегистрировано у 3,7% пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,6% пациентов контрольной группы. В связи с тем, что многие пациенты в этих исследованиях также принимали лекарственные препараты, которые вызывают повышение активности ферментов печени (например, НПВС, метотрексат), взаимосвязь между адалимумабом и повышением активности ферментов печени не ясна. В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба (первоначальная доза 160 мг и ВО мг, или 80 мг и 40 мг в дни 1 и 15 соответственно, а затем 40 мг каждые две недели) у пациентов с болезнью Крона с длительностью контрольного периода от 4 до 52 недель, повышение активности AЛT ≥ 3 х ВГН было зарегистрировано у 0,9% пациентов, получавших адалимумаб, и у 0,9% пациентов контрольной группы. В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба (первоначальная доза 160 мг и 80 мг в дни 1 и 15 соответственно, а затем 40 мг каждые две недели) у пациентов с язвенным колитом с длительностью контрольного периода от 1 до 52 недель повышение активности АЛТ ≥ 3 ВГН было зарегистрировано у 1,5% пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,0% пациентов контрольной группы. В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба (первоначальная доза 80 мг, затем 40 мг каждые две недели) у пациентов с бляшечным псориазом с длительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение активности АЛТ ≥ 3 х ВГН было зарегистрировано у 1,8% пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,8% пациентов контрольной группы.
В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба (40 мг 1 раз в две недели) у пациентов с аксиальным спондилоартритом (анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит) с длительностью контрольного периода от 12 до 24 недель, повышение активности АЛТ ≥ 3 х ВГН было зарегистрировано у 2,1% пациентов, получавших адалимумаб, и у 0,8% пациентов контрольной группы.
В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет и у пациентов с энтезит-ассоциированным артритом в возрасте от 6 до 17 лет повышение активности АЛТ ≥ 3 х ВГН было зарегистрировано у 6,1% пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,3% пациентов контрольной группы. Большинство случаев повышения активности АЛТ были зарегистрированы при одновременном использовании метотрексата. В исследовании III фазы адалимумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 4 лет случаев повышения активности АЛТ не зарегистрировано.
В исследовании III фазы адалимумаба у детей с болезнью Крона, в котором оценивались эффективность и безопасность двух поддерживающих дозовых схем (скорректированных на основании массы тела) после индукционной терапии, общая продолжительность периода лечения в котором составляла до 52 недель, повышение активности АЛТ>3ХВГН было зарегистрировано у 2,6% (5/192) пациентов, из которых 4 пациента на момент начала исследования получали сопутствующее лечение иммуносупрессорами.
В контролируемых исследованиях адалимумаба (начальная доза 80 мг в неделю 0, затем по 40 мг каждую неделю, начиная с педели 1 у пациентов с увеитом, максимальная длительность которых составила 80 недель, со средней экспозицией 166,5 и 305,0 дней в группе пациентов, получавших адалимумаб и в контрольной группе соответственно, наблюдалось повышение АЛТ ≥ З х ВГН у 2,4% пациентов, получавших адалимумаб, и у 2,4% пациентов в контрольной группе.
При всех показаниях в клинических исследованиях повышение активности АЛТ у пациентов не сопровождалось симптомами, и в большинстве случаев носило преходящий характер и разрешалось без прекращения лечения. Тем не менее, в постмаркетинговом периоде применения ингибиторов ФНО были получены очень редкие сообщения о тяжелых печеночных реакциях, включая печеночную недостаточность у пациентов, получающих антагонисты ФНО, в том числе адалимумаб. Причинно-следственная связь таких реакций с лечением адалимумабом остается неясной.
Данные пострегистрационных исследовании адалимумаба
Инфекции и инвазии: дивертикулит.
Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования (включая кисты и полипы): гепатоспленарная Т-клеточная лимфома, лейкемия, карцинома Меркеля (нейроэндокринная кожная карцинома).
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, саркоидоз.
Со стороны нервной системы: демиелинизирующие заболевания (в т.ч. неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре); цереброваскулярные расстройства.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: легочная эмболия, инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот, легочный фиброз.
Со стороны пищеварительной системы: перфорация кишечника, реактивация вируса гепатита В, печеночная недостаточность, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке (ангионевротический отек), возникновение или ухудшение псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулезный псориаз), мультиформная эритема, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: волчаночноподобный синдром.
Прочие, включая реакции в месте введения: повышение температуры тела.
Максимальная переносимая доза адалимумаба у человека не установлена. Повторное применение адалимумаба в дозах до 10 мг/кг не сопровождалось токсическими эффектами, требовавшими уменьшения дозы. В случае передозировки необходимо контролировать побочные реакции и немедленно начинать адекватную симптоматическую терапию.
У больных ревматоидным артритом, получающих метотрексат, нет необходимости в коррекции дозы препарата Далибра® или метотрексата. Вместе с тем, метотрексат при однократном и повторном применении снижает клиренс адалимумаба на 29% и 44% соответственно.
Взаимодействие адалимумаба с другими препаратами, помимо метотрексата, в фармакокинетических исследованиях не изучалось. В клинических исследованиях не отмечено признаков взаимодействия адалимумаба с другими базисными средствами (сульфасалазин, гидрохлорохин, лефлуномид и парентеральные препараты золота), глюкокортикостероидами, салицилатами. нестероидными проивовоспалительными препаратами и анальгетиками.
Комбинированное применение с азатиоприном/6-меркаптопурином
В клинических исследованиях с участием взрослых с болезнью Крона увеличение частоты злокачественных новообразований и серьезных побочных реакций, связанных с инфекциями, наблюдалось в группе пациентов, у которых применялась комбинированное применение адалимумаба с азатиоприном/6-меркаптопурином, по сравнению с монотерапией адалимумабом.
Одновременное применение с генно-инженерными биологическими противоревматическими препаратами, в том числе антагонистами ФНО
Тяжелые инфекции наблюдались в клинических исследованиях при одновременном применении анакинры и другого антагониста ФНО, этанерцепта, при этом не наблюдалось улучшения клинического эффекта по сравнению с применением этанерцепта в виде монотерапии. Исходя из природы побочных реакций, наблюдаемых при одновременном применении этанерцепта и анакинры, можно предположить возникновение аналогичных токсических эффектов при Одновременном применении анакинры с другими антагонистами ФНО. Таким образом, одновременное применение препарата Далибра® с анакинрой противопоказано.
Одновременное применение препарата Далибра® с другими биологическими базовыми противоревматическими препаратами (например, анакинрой, абатацептом) или другими блокаторами ФНО сопряжено с повышенным риском возникновения инфекций и других побочных реакций, и поэтому противопоказано.
Чтобы улучшить отслеживаемость применения биологических лекарственных препаратов, рекомендуется записывать название и серию препарата в медицинской карте пациента.
Инфекции
Применение препарата Далибра® не следует начинать у пациентов с активными инфекционными заболеваниями, включающими хронические или очаговые инфекции, до купирования инфекции. У пациентов, у которых был контакт с туберкулезом, а также пациентов, посещавших места с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или такими эндемичными микозами, как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, риск и польза лечения адалимумабом должны оцениваться до начала терапии (см. Другие оппортунистические инфекции).
Как и в случае с другими антагонистами ФНО, пациенты должны быть тщательно обследованы по поводу инфекционных заболеваний до, во время и после лечения адалимумабом.
Пациенты, у которых развилось инфекционное заболевание во время лечения адалимумабом, должны быть выявлены и полностью обследованы. Применение адалимумаба должно быть приостановлено, если у пациента развивается серьезное инфекционное осложнение или сепсис, при этом соответствующая антибактериальная и противогрибковая терапия должна проводиться до излечения инфекционного заболевания. С осторожностью следует назначать адалимумаб пациентам с рецидивирующими инфекциями в анамнезе и при наличии условий, предрасполагающих к инфекционным осложнениям.
Туберкулез
Риск развития активного туберкулеза или активации латентного туберкулеза имеется при применении всех блокаторов ФНО, в том числе адалимумаба. Частота реактивации туберкулеза была особенно выше при дозах адалимумаба, превышавших рекомендованные значения.
До начала терапии адалимумабом все пациенты должны быть обследованы на предмет как активной, так и неактивной (латентной) туберкулезной инфекции. Эта оценка должна включать подробный анамнез заболевания, с учетом возможных контактов с больными активными формами туберкулеза и предыдущей или текущей иммуносупрессивной терапией, а также необходимые скрининговые обследования (в т.ч. рентгенография органов грудной клетки, туберкулиновый тест). Лечение латентной туберкулезной инфекции должно быть проведено до начала терапии препаратом Далибра®. Если диаметр папулы после кожной туберкулиновой пробы на скрытую туберкулезную инфекцию больше 5 мм, то эта проба считается положительной, даже если до этого проводилась вакцинация бациллой Calmette-Guerin (BCG или БЦЖ).
Возможность наличия латентной туберкулезной инфекции должна приниматься во внимание особенно у тех пациентов, которые иммигрировали из страны с высокой заболеваемостью туберкулезом или путешествовали в такую страну, либо у тех. кто был в контакте с больным активной формой туберкулеза.
Если диагностирован активный туберкулез, нельзя начинать терапию адалимумабом.
В том случае, если диагностирован латентный туберкулез, следует проводить превентивную терапию до начала лечения адалимумабом согласно локальным рекомендациям. Превентивная противотуберкулезная терапия до начала лечения адалимумабом также должна назначаться тем пациентам, которые были подвержены факторам риска туберкулеза, даже при отрицательной туберкулиновой пробе. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов должно приниматься только с учетом риска латентной туберкулезной инфекции и риска, связанного с проведением противотуберкулезной терапии. Лечение назначается фтизиатром. Противотуберкулезное лечение пациентов с латентной туберкулезной инфекцией снижает риск реактивации туберкулеза при лечении этих пациентов адалимумабом. Однако риск развития активного туберкулеза или активации латентного туберкулеза существует даже у пациентов, прошедших скрининг и/или противотуберкулезную терапию, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентом в процессе терапии с целью своевременного выявления симптомов активного туберкулеза, особенно ввиду того, что тесты на латентную туберкулезную инфекцию часто бывают ложно-негативными. Риск ложно-негативных результатов внутрикожных туберкулиновых проб должен приниматься во внимание особенно у больных в тяжелом состоянии или иммунокомпрометированных. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу при появлении симптомов (персистирующий кашель, потеря массы тела, субфебрильная лихорадка), указывающих на развитие туберкулезной инфекции.
Другие оппортунистические инфекции
У пациентов, получавших адалимумаб, наблюдались оппортунистические инфекции, включая грибковые инфекции. Эти инфекции требуют своевременной диагностики и адекватного лечения.
Пациенты, у которых возникает лихорадка, недомогание, потеря массы тела, обильное потоотделение, кашель, одышка и/или инфильтраты в легких на рентгенограмме, либо другие выраженные системные нарушения с развитием шокового состояния, либо без него, должны немедленно обратиться к врачу для проведения диагностических мероприятий. У пациентов, которые пребывали в зонах, эндемичных по различным микозам, следует предполагать развитие грибковых инфекций. Такие пациенты находятся в группе риска развития гистоплазмоза или другой грибковой инфекции, и врачи, следовательно, должны проводить эмпирическую противогрибковую терапию до определения патогена(-ов). Анализы антиген-антитело на гистоплазмоз могут быть отрицательными у некоторых пациентов с активной инфекцией. По возможности, решение о назначении эмпирической противогрибковой терапии у таких пациентов должно приниматься после консультации врачом с квалификацией в диагностике и лечении грибковых инфекций, при этом следует принимать во внимание как риск тяжелой грибковой инфекции, так и риски, связанный с противогрибковой терапией. Пациентам, у которых развилась тяжелая грибковая инфекция, рекомендуется прекратить прием блокаторов ФНО до момента излечения инфекции.
Реактивация гепатита В
Применение блокаторов ФНО связано с риском реактивации вируса гепатита В (ВГВ) у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса. В некоторых случаях реактивация ВГВ, возникающая в связи с приемом блокаторов ФНО, приводила к летальному исходу. Большая часть этих случаев возникала у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые подавляли иммунную систему, что также могло внести свой вклад в реактивацию ВГВ. У пациентов с риском ВГВ инфекции должна проводиться диагностика первичных симптомов ВГВ инфекции до начала терапии блокаторами ФНО. Следует с осторожностью назначать блокаторы ФНО тем пациентам, которые являются носителями ВГВ. Те пациенты, которые являются носителями ВГВ и нуждаются в лечении блокаторами ФНО, должны быть тщательно обследованы для выявления признаков активной ВГВ инфекции во время терапии и через несколько месяцев после окончания терапии. Отсутствуют достоверные данные о безопасности или эффективности лечения носителей ВГВ противовирусными препаратами совместно с блокаторами ФНО для предотвращения реактивации ВГВ. У пациентов, у которых развивается реактивация ВГВ, применение адалимумаба следует приостановить, и должна быть начата эффективная противовирусная терапия с соответствующим поддерживающим лечением.
Неврологические осложнения
Применение антагонистов ФНО, включая адалимумаб, связано с редкими случаями возникновения или осложнения клинических проявлений и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз и периферические демиелинизирующие заболевания, включая синдром Гийена-Барре. Следует с осторожностью назначать адалимумаб пациентам с демиелинизирующими заболеваниями центральной и периферической нервной системы текущими или в анамнезе. В случае развития описанных выше явлений следует рассмотреть возможность отмены препарата Далибра®.
Злокачественные новообразования
Существует более высокий риск развития лимфомы у пациентов с ревматоидным артритом, который характеризуется длительным тяжелым воспалением, что осложняет оценку степени риска. Во время длительных открытых испытаний адалимумаба средний уровень злокачественных образований был сходен с тем, который ожидался для общей популяции данного возраста, пола и расы. На основании имеющихся данных нельзя исключить возможный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований при применении блокаторов ФНО.
Сообщалось о злокачественных новообразованиях, часть которых приводит к летальному исходу, у детей и взрослых, получавших лечение блокаторами ФНО. Приблизительно в половине случаев развивались лимфомы, как ходжкинские, так и неходжикнские. В других случаях были представлены различные злокачественные новообразования, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносурпрессией. Злокачественные новообразования возникали в среднем через 30 месяцев терапии. Большинство пациентов получали сопутствующее лечение иммуносупрессантами. Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о гепатоспленарной Т-клеточной лимфоме (ГСТКЛ), редкой агрессивной лимфоме, которая возникала у пациентов, лечившихся адалимумабом, и нередко приводила к летальному исходу. Большинство пациентов изначально получали терапию инфликсимабом, а также сопутствующую терапию воспалительных заболеваний толстого кишечника азатиоприном или 6-меркаптопурином. Причинно-следственная связь ГСТКЛ с приемом адалимумаба не доказана.
Не проводилось исследований, включающих пациентов с анамнезом злокачественных новообразований, либо в ходе которых лечение адалимумабом продолжалось у пациентов с развившимся злокачественным новообразованием. Такие образом, следует проявлять дополнительную осторожность при применении адалимумаба у таких пациентов.
Все пациенты, и в особенности ранее получавшие продолжительную терапию иммуносуперссантами или ПУВА-терапию псориаза, должны обследоваться на наличие не связанного с меланомой рака кожи, который развился до или во время лечения адалимумабом.
Случаи острого или хронического лейкоза описывались в связи с постмаркетинговым использованием блокаторов ФНО для лечения ревматоидного артрита и по другим показаниям. У пациентов с ревматоидным артритом выше риск лейкемии (до двукратного), чем в общей популяции, даже в отсутствии терапии блокаторами ФНО.
Аллергия
Серьезные аллергические реакции, связанные с приемом адалимумаба, были редки во время клинических испытаний. В постмаркетипговых наблюдениях серьезные аллергические реакции, включающие анафилактический шок. после приема адалимумаба описывались очень редко. Если возникает анафилактическая реакция или другие серьезные аллергические реакции, следует немедленно прекратить введение адалимумаба и назначить соответствующую противоаллергическую терапию.
Гематологические осложнeния
Имелись редкие сообщения о развитии панцитопении, включая апластическую анемию, при применении блокаторов ФНО. Изредка сообщалось о побочных эффектах со стороны системы крови, включающих значительную цитопению (в том числе тромбоцитопению, лейкопению) при лечении адалимумабом. Причинная связь этих сообщений с приемом адалимумаба остается неясной. Всем пациентам следует рекомендовать незамедлительно обращаться к врачу, если у них развиваются симптомы, указывающие на нарушения со стороны системы крови (в том числе персистирующая лихорадка, гематомы, кровотечения, бледность) при лечении адалимумабом. При подтвержденных значительных гематологических нарушениях лечение адалимумабом следует приостановить.
Вакцинация
Пациентам с ювенильным артритом рекомендуется по возможности пройти полную вакцинацию в соответствии с текущим графиком иммунизации до начала терапии препаратом Далибра®.
Пациенты, принимающие препарат Далибра®. могут быть вакцинированы необходимыми вакцинами, за исключением живых вакцин.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Не проводилось исследований применения адалимумаба у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ХСН), однако при клинических испытаниях другого антагониста ФНО наблюдался более высокий уровень связанных с ХСН нежелательных явлений, включая развитие ХСН и прогрессирование ХСН. Случаи прогрессирования ХСН также описывались у пациентов, принимающих адалимумаб. Следует с осторожностью назначать адалимумаб пациентам с сердечной недостаточностью и проводить тщательное наблюдение за такими пациентами.
Аутоиммунные процессы
Лечение адалимумабом может приводить к формированию аутоантител.
Влияние длительного лечения на развитие аутоиммунных заболеваний не изучено.
Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие волчаночноподобный синдром в результате лечения адалимумабом, следует прекратить использование препарата.
Пожилые пациенты
Частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет, принимавших адалимумаб, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. 9,5 % от общего числа пациентов было старше 65 лет и приблизительно 2,0% было старше 75. Адалимумаб следует назначать с осторожностью у пожилых в связи с высокой вероятностью возникновения инфекционных заболеваний. Различия в эффективности у данной группы пациентов по сравнению с более молодыми пациентами не выявлено, корректировка дозы не требуется.
Дети
Эффективность и безопасность применения адалимумаба у детей показана только для лечения идиопатического ювенильного артрита у пациентов от 2 лет и болезни Крона (среднетяжелой и тяжелой степени) у пациентов от 6 лет и старше.
Возможность хранения препарата Далибра® в шприцах при комнатной температуре
При необходимости (например, во время путешествия) адалимумаб допускается хранить при комнатной температуре (до 25°С) в защищенном от света месте не более 14 дней. С момента извлечения из холодильника шприц должен быть использован в течение 14 дней, если шприц после извлечения из холодильника не будет использован в течение этого срока, он должен быть уничтожен. Для удобства рекомендуется записать дату извлечения шприца из холодильника и срок, в течение которого следует использовать препарат.
Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами
Препарат Далибра® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, так как на фоне применения препарата могут наблюдаться головокружение и нарушение зрения (см. раздел «Побочное действие»).
Раствор для подкожного введения 40 мг/0,8 мл.
Препарат в одноразовом шприце
По 0,8 мл препарата в одноразовом трехкомпонентном стерильном шприце из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса. По одному шприцу в блистере из ПВХ. По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению и 1 или 2 спиртовыми салфетками в картонной пачке.
Препарат во флаконе
По 0,8 мл препарата во флаконе, изготовленном из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренном резиновой пробками из бутилкаучука, ламинированном фторполимером. обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «flip-off». По 1 флакону помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По I или 2 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению и 1 или 2 спиртовыми салфетками в картонной пачке.
Препарат в автоинжекторе
По 0,8 мл препарата в одноразовом трехкомпонентном стерильном шприце из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, размещенном в автоинжекторе, который состоит из защитного колпачка, корпуса с прозрачной зоной контроля, верхнего корпуса и кнопки активации. Внутреннее устройство автоинжектора имеет цилиндр, защищающий иглу, и поршень, который через систему механического пуска соединен с кнопкой активации.
По 1 автоинжектору помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 или 2 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению и 1 или 2 спиртовыми салфетками в картонной пачке.
По рецепту
При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке
ЗАО «БИОКАД»
Россия, 198515, г, Санкт-Петербург, Петродворцовьгй район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, литер А.
ЗАО «БИОКАД»
Россия, 143422, Московская обл., Красногорский р-н, с. ПетровоДальнее.
Организация, принимающая претензии потребителей
ЗАО «БИОКАД»
198515, г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А.
Тел.: +7 (812) 380 49 33.
Факс: +7 (812) 380 49 34,
e-mail: biocad@biocad.ru
Информацию о развитии нежелательных реакций направлять по адресу: safetv@biocad.ru
